GMP Thuốc thảo dược.23.6.Thử độ ổn định

23.6 Thử độ ổn định

Nếu chỉ xác định độ ổn định của các thành phần có hoạt tính điều trị đã biết thì chưa đủ, do toàn bộ dược liệu hoặc các chế phẩm từ dược liệu được xem là thành phần có hoạt tính. Nếu có thể, phải chứng minh được, ví dụ bằng cách so sánh các sắc ký đồ, rằng các chất khác cũng ổn định và rằng hàm lượng của chúng tính theo tỷ lệ trong toàn bộ chế phẩm là không đổi.

Nếu một thảo dược chứa nhiều loại dược liệu hoặc chứa các chế phẩm của nhiều dược liệu, và việc xác định độ ổn định của từng hoạt chất là không khả thi, độ ổn định của sản phẩm phải được xác định bằng các phương pháp như sắc ký, các phương pháp định lượng được sử dụng phổ biến, các thử nghiệm vật lý, cảm quan và các thử nghiệm thích hợp khác.

Read More

GMP Thuốc thảo dược.23.5.Kiểm tra chất lượng

23.5 Kiểm tra chất lượng

Nhân viên của bộ phận kiểm tra chất lượng phải có chuyên môn sâu về các thảo dược để có thể tiến hành các phép thử định tính, và kiểm tra sự giả mạo, sự hiện dịên của nấm mốc, hoặc côn trùng, sự không đồng nhất trong lô hàng dược liệu, v.v. Phải có sẵn các mẫu đối chiếu của dược liệu để sử dụng trong các thử nghiệm so sánh, vd: các kiểm tra bằng mắt thường, và bằng kính hiển vi, các phép thử bằng sắc ký.

Lấy mẫu.

Mẫu phải được lấy một cách đặc biệt thận trọng bởi người có kinh nghiệm cần thiết, vì dược liệu có thể là toàn bộ cây hoặc các phần của cây, và vì thế ở một mức độ nào đó là không đồng nhất. Những hướng dẫn về việc lấy mẫu, kiểm tra bằng mắt thường, các phương pháp phân tích, được nêu trong tài liệu “Các phương pháp kiểm tra chất lượng dược liệu”.

Read More

GMP Thuốc thảo dược.23.4.Hồ sơ tài liệu

23.4 Hồ sơ tài liệu

Tiêu chuẩn chất lượng của nguyên liệu ban đầu

Ngoài các dữ liệu được yêu cầu trong các phần 14 và 18 của hướng dẫn GMP cho dược phẩm, tiêu chuẩn chất lượng của dược liệu ít nhất phải bao gồm các yêu cầu sau:

- Tên thực vật, với tham chiếu tên tác giả

- Chi tiết về nguồn gốc của cây (tên nước hoặc vùng xuất xứ của cây, và nếu được, phương pháp trồng, thời gian thu hoạch, qui trình thu hái, các thuốc bảo vệ thực vật được sử dụng,….)

- Ghi rõ toàn bộ cây hay chỉ một phần của cây được sử dụng

- Hệ thống sấy khô, nếu mua dược liệu khô,

- Mô tả về dược liệu, trên cơ sở kiểm tra bằng mắt thường và/hoặc kiểm tra bằng kính hiển vi

- Các phép thử định tính phù hợp, nếu được, bao gồm các phép thử định tính các hoạt chất đã biết hoặc các chất đánh dấu.

- Định lượng, các thành phần có hoạt tính điều trị đã biết hoặc chất đánh dấu, nếu được.

- Các phương pháp thích hợp để xác định các chất bảo vệ thực vật có thể đã nhiễm vào dược liệu, và giới hạn chấp nhận được đối với các chất này.

- Các kết quả thử nghiệm các kim loại độc và các chất gây nhiễm có thể có, các tạp chất lạ và các chất giả mạo

- Các kết quả thử độ nhiễm khuẩn và aflatoxin

Bất cứ biện pháp xử lý nào được sử dụng để giảm độ nhiễm nấm, vi khuẩn, hoặc các sâu bọ khác phải được ghi lại. Hướng dẫn để thực hiện các quy trình này phải có sẵn và phải bao gồm các chi tiết về quá trình, các thử nghiệm và giới hạn của các chất còn sót lại.

Các yêu cầu về định tính và định lượng

Các yêu cầu này phải được thể hiện như sau:

1. Dược liệu:

a- Phải ghi rõ khối lượng của dược liệu; hoặc

b- Khoảng khối lượng dược liệu tương ứng với một lượng xác định của thành phần có hoạt tính điều trị đã biết.

Ví dụ

Tên của hoạt chất Khối lượng Hoa senna a- 900mg hoặc b- 830-1000mg, tương ứng với 25mg hydroxyanthracen glucozid, tính theo sennosid B

2. Chế phẩm từ thảo dược

(a) - Phải ghi rõ khối lượng tương đương hoặc tỷ lệ của các dược liệu trong chế phẩm từ thảo dược (điều này không áp dụng đối với các chất béo, hoặc tinh dầu); hoặc

(b) - Khoảng khối lượng của chế phẩm tương ứng với một lượng xác định của các thành phần có hoạt tính điều trị đã biết (xem ví dụ). Phải nêu rõ thành phần của các dung môi hoặc hỗn hợp dung môi được sử dụng và trạng thái vật lý của dịch chiết. Nếu bất cứ chất nào khác được đưa thêm vào trong quá trình sản xuất các chế phẩm thảo dược để điều chỉnh tỷ lệ của các thành phần có hoạt tính điều trị đã biết, hoặc vì bất kỳ mục đích nào khác, các chất thêm vào này phải được mô tả như “các thành phần khác” và dịch chiết chính được mô tả là “thành phần hoạt chất”

Ví dụ

Tên của hoạt chất Khối lượng

Hoa Senna (a) 125 mg dịch chiết ethanol (8:1) hoặc 125mg dịch chiết ethanol, tương ứng với 1000 mg hoa Senna, hoặc (b) 100-130mg dịch chiết ethanol (8:1) tương ứng với 25mg hydroxyanthracen glycozid, tính theo sennosid B Các thành phần khác Dextrin 20 - 50mg

Tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm

Các phép thử kiểm tra chất lượng thành phẩm phải cho phép xác định định tính và định lượng các hoạt chất. Nếu hoạt tính điều trị của các thành phần đã được biết rõ, thì các thành phần này phải được nêu cụ thể và được định lượng. Nếu điều này là không khả thi, tiêu chuẩn chất lượng phải dựa trên việc xác định chất đánh dấu. Nếu thành phẩm hoặc chế phẩm có chứa một số dược liệu, và việc định lượng từng hoạt chất là không khả thi thì phải xác định hàm lượng tổng của nhiều hoạt chất. Cần chứng minh sự cần thiết phải có một qui trình như vậy.

Hướng dẫn chế biến

Các hướng dẫn chế biến phải liệt kê các thao tác khác nhau được tiến hành trên dược liệu, như sấy khô, thái và nghiền nhỏ, cũng cần nêu nhiệt độ cần thiết cho quá trình sấy khô, và phương pháp được sử dụng để kiểm tra các mảnh hoặc kích thước tiểu phân. Cần đưa ra các hướng dẫn về sàng lọc hoặc phương pháp khác dùng để loại bỏ các tạp chất lạ. Phải nêu chi tiết của bất kỳ quy trình nào, ví dụ xông khói, được sử dụng để làm giảm nhiễm vi sinh vật, cùng với phương pháp xác định mức độ của các ô nhiễm này.

Đối với việc sản xuất các chế phẩm thảo dược, các hướng dẫn phải chỉ rõ chất dẫn, hoặc dung môi được sử dụng, thời gian và nhiệt độ phải bảo đảm trong suốt quá trình chiết, và bất cứ phương pháp cô đặc nào.

Read More

GMP Thuốc thảo dược.23.3.Nhà xưởng

23.3 Nhà xưởng

Khu vực bảo quản

Các dược liệu phải được bảo quản trong khu vực riêng. Khu vực bảo quản phải được thông gió tốt, được trang bị chống sự xâm nhập của côn trùng, hoặc các động vật khác, đặc biệt là loài gặm nhấm. Phải thực hiện các biện pháp hữu hiệu để giới hạn sự phát tán của động vật và vi sinh vật được đưa vào cùng với dược liệu và để phòng chống nhiễm chéo. Các bao bì phải được sắp xếp sao cho đảm bảo sự lưu thông tự do của luồng không khí. Phải đặc biệt chú ý đến tình trạng vệ sinh và việc bảo dưỡng tốt đối với khu vực bảo quản, đặc biệt tại khu vực có bụi được thải ra. Việc bảo quản dược liệu, dịch chiết, cồn thuốc và các chế phẩm khác có thể đòi hỏi những điều kiện đặc biệt về độ ẩm, và nhiệt độ hoặc tránh ánh sáng; phải thực hiện các bước để đảm bảo các điều kiện này được duy trì và theo dõi.

Khu vực sản xuất

Để tạo điều kiện thuận lợi cho việc làm vệ sinh và để tránh nhiễm chéo ở các nơi sinh ra bụi, phải thực hiện những biện pháp thận trọng đặc biệt trong quá trình lấy mẫu, cân, trộn và chế biến các dược liệu, bằng cách sử dụng các thiết bị lọc bụi hoặc khu nhà xưởng dành riêng cho sản xuất thuốc từ dược liệu.

Read More

GMP Thuốc thảo dược.23.2.Tổng quan

23.2 Tổng quan

Không như các dược phẩm quy ước khác, thường được pha chế từ các nguyên liệu tổng hợp bằng các kỹ thuật và quy trình sản xuất có tính lặp lại, các thảo dược được pha chế từ các nguyên liệu có nguồn gốc thực vật có thể bị ô nhiễm và phân huỷ, và có thể thay đổi về mặt thành phần và đặc tính. Thêm vào đó, trong việc sản xuất và kiểm tra chất lượng các thảo dược, các quy trình và kỹ thuật được sử dụng thường khác biệt nhiều so với các quy trình, kỹ thuật được dùng trong sản xuất dược phẩm quy ước.

Việc kiểm tra nguyên liệu ban đầu, việc bảo quản và việc chế biến đóng vai trò đặc biệt quan trọng do bản chất dễ biến đổi và phức tạp của nhiều thảo dược và do số lượng, và khối lượng rất ít của các hoạt chất hiện diện trong thảo dược.

Read More

GMP.Thuốc thảo dược.23.1.Thuật ngữ

23. Thuốc thảo dược

23.1 Thuật ngữ.

Những định nghĩa dưới đây được áp dụng cho các thuật ngữ trong hướng dẫn này. Chúng có thể có những nghĩa khác trong các bối cảnh khác.

Thành phần có hoạt tính điều trị đã biết

Các chất hoặc nhóm các chất đã xác định về mặt hoá học và được biết là có đóng góp vào hoạt tính điều trị của dược liệu hoặc của chế phẩm.

Thảo dược

Các sản phẩm thuốc chỉ chứa dược liệu và/hoặc chế phẩm thảo dược, như là thành phần hoạt tính. Thuật ngữ này thường được áp dụng đối với thành phẩm. Nếu thuật ngữ được dùng để chỉ bán thành phẩm, thì phải nói rõ điều đó.

Chất đánh dấu

Thành phần có trong một dược liệu, đã được xác định về mặt hoá học và có thể kiểm nghiệm được. Chất đánh dấu nói chung được sử dụng khi thành phần có hoạt tính điều trị đã biết không tìm thấy được hoặc không chắc chắn, và có thể được sử dụng để tính toán lượng dược liệu hoặc chế phẩm thảo dược trong thành phẩm. Khi kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, chất đánh dấu trong dược liệu hoặc chế phẩm thảo dược phải được xác định một cách định lượng.

Cây thuốc

Cây, mọc hoang dại hoặc được trồng, được sử dụng cho mục đích làm thuốc.

Dược liệu

Toàn bộ hoặc các phần của cây thuốc được thu hái cho mục đích làm thuốc.

Chế phẩm từ dược liệu

Dược liệu được tán nhỏ hoặc nghiền thành bột, dịch chiết, cồn thuốc, dầu béo hoặc tinh dầu, nhựa, keo, dịch ép,…được điều chế từ dược liệu, và các chế phẩm có nguồn gốc dược liệu bằng các phương pháp chiết, tinh chế hoặc cô đặc, nhưng không bao gồm các thành phần được phân lập từ dược liệu đã được xác định về mặt hóa học. Chế phẩm từ dược liệu có thể được coi là hoạt chất cho dù tác dụng điều trị của các thành phần đã được biết rõ hay chưa.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.14.Gửi thuốc, trả lại và huỷ thuốc

22.14. Gửi thuốc, trả lại và huỷ thuốc

Việc gửi, trả lại và huỷ bỏ các sản phẩm không sử dụng phải được tiến hành theo các qui trình bằng văn bản được đề cập trong đề cương. Nếu được, tất cả các sản phẩm không sử dụng được gửi ra bên ngoài nhà máy phải được trả lại cho nhà sản xuất hoặc huỷ bỏ theo một hướng dẫn rõ ràng.

Gửi thuốc

Các sản phẩm nghiên cứu phải được gửi đi theo đúng đơn đặt hàng của nhà tài trợ. Gói hàng được gửi đến cho người nghiên cứu chỉ sau khi thực hiện qui trình xuất xưởng hai bước sau: (i) xuất xưởng sản phẩm sau khi đã kiểm tra chất lượng (được phép về mặt kỹ thuật) và (ii) việc cho phép sử dụng sản phẩm của người tài trợ (được phép về mặt pháp lý). Cả hai bước cho phép đều phải được ghi lại. Người tài trợ phải đảm bảo rằng gói hàng sẽ được nhận và khẳng định là đã nhận bởi đúng người nhận được ghi trong đề cương. Nhà sản xuất phải làm một thẻ kho chi tiết về những lần gửi hàng, thẻ kho này phải được lưu giữ, và phải có thông tin cụ thể về người nhận.

Trả hàng

Các sản phẩm nghiên cứu phải được trả lại theo những điều kiện thoả thuận do nhà tài trợ quy định, các điều kiện này được mô tả trong qui trình bằng văn bản, và được thông qua bởi các nhân viên có thẩm quyền. Sản phẩm trả về phải được nhận dạng rõ ràng và được bảo quản tại một khu vực riêng. Phải lưu giữ thẻ kho của sản phẩm trả về. Trách nhiệm của người nghiên cứu và người tài trợ được chỉ rõ hơn trong hướng dẫn của WHO về GCP.

Huỷ thuốc

Nhà tài trợ phải chịu trách nhiệm huỷ các sản phẩm nghiên cứu không được sử dụng, do đó nhà sản xuất không được hủy những sản phẩm này nếu không được phép của người tài trợ. Các hoạt động huỷ thuốc phải được tiến hành theo đúng các qui định về an toàn môi trường.

Các hoạt động hủy thuốc phải được ghi lại theo đúng thứ tự , và tất cả các hoạt động được ghi vào văn bản. Các bản ghi chép phải được lưu giữ bởi người tài trợ. Nếu được yêu cầu huỷ thuốc, nhà sản xuất phải cung cấp cho người tài trợ một chứng nhận về việc huỷ thuốc hoặc hoá đơn tiếp nhận để huỷ thuốc. Những tài liệu này phải cho phép xác định rõ ràng các lô thuốc liên quan.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.13.Kiểm tra chất lượng

22.13 Kiểm tra chất lượng

Khi qui trình chưa được tiêu chuẩn hoá hoặc thẩm định đầy đủ, các thử nghiệm trên sản phẩm cuối cùng là quan trọng nhằm đảm bảo mỗi lô sản phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng.

Việc xuất xưởng sản phẩm thường được tiến hành qua hai giai đoạn, trước và sau khi đóng gói cuối cùng:

1. Đánh giá bán thành phẩm: việc đánh giá này cần bao gồm tất cả các yếu tố có liên quan, kể cả điều kiện sản xuất, kết quả kiểm tra trong quá trình, việc xem xét các tài liệu sản xuất và việc đạt hay không đạt các tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm và đơn đặt hàng.

2. Đánh giá thành phẩm: ngoài việc đánh giá bán thành phẩm, đánh giá thành phẩm phải bao gồm tất cả các yếu tố có liên quan, kể cả điều kiện đóng gói, kết quả kiểm tra trong quá trình, việc xem xét các tài liệu đóng gói và việc đạt hay không đạt các tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm và đơn đặt hàng. 

(Ghi chú: Tại một số hãng dược phẩm lớn, quá trình đánh giá này cũng được thực hiện đối với các sản phẩm đã được lưu hành)

Khi cần thiết, việc kiểm tra chất lượng cũng cần được thực hiện để xác minh kiểm tra sự tương tự về hình thức bên ngoài và các đặc tính vật lý khác, mùi, và vị của sản phẩm “mù” dùng trong nghiên cứu. Mẫu lưu của mỗi lô sản phẩm phải được lưu giữ trong bao bì trực tiếp được sử dụng trong nghiên cứu hoặc trong một bao bì thích hợp trong thời gian ít nhất 2 năm sau khi kết thúc hoặc hoàn thành nghiên cứu thử lâm sàng. Nếu mẫu lưu không được bảo quản trong bao bì đã được sử dụng trong nghiên cứu, thì phải có sẵn các số liệu nghiên cứu độ ổn định để chứng minh tuổi thọ của thuốc trong bao bì sử dụng.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.12.Sản xuất

22.12. Sản xuất

Nếu được, sản phẩm dự kiến sử dụng cho thử lâm sàng (nghiên cứu pha 2 muộn và pha 3) phải đươc sản xuất trong các cơ sở sản xuất đã được cấp phép, ví dụ:

- Nhà máy sản xuất sản phẩm thử nghiệm, được thiết kế và sử dụng cho nghiên cứu phát triển qui trình.

- Các cơ sở có quy mô nhỏ (đôi khi được gọi là “pharmacy”) tách riêng khỏi nhà máy sản xuất sản phẩm thử nghiệm và sản xuất bình thường. (Ghi chú: một số nhà sản xuất sử dụng thuật ngữ “pharmacy” cho các loại nhà xưởng khác như: khu vực cấp phát các nguyên liệu ban đầu, và việc kết hợp các lô).

- Dây chuyền sản xuất quy mô lớn được lắp ráp để sản xuất nguyên liệu có cỡ lô lớn hơn, ví dụ để sử dụng cho thử nghiệm pha 3 muộn và các lô thương phẩm đầu tiên.

- Dây chuyền sản xuất bình thường sử dụng để sản xuất các lô thương phẩm đã được lưu hành và đôi khi được dùng để sản xuất các sản phẩm nghiên cứu, nếu như số lượng, vd ống tiêm, viên nén, hoặc các dạng bào chế khác, đủ lớn.

Mối liên quan giữa cỡ lô của sản phẩm nghiên cứu được sản xuất tại nhà máy sản xuất thử nghiệm hoặc tại các cơ sở nhỏ, với các lô có kích cỡ lớn cho sản xuất thường quy, có thể thay đổi nhiều, phụ thuộc vào kích cỡ lô yêu cầu của nhà máy sản xuất thử nghiệm hoặc “nhà thuốc” và năng lực sản xuất khi sản xuất thường quy.

Những hướng dẫn này áp dụng cho các cơ sở đã được cấp phép của loại thứ nhất (nhà máy sản xuất pilot và pharmacy) và loại thứ hai (dây chuyền sản xuất thương mại). Các tiêu chuẩn GMP được đáp ứng dễ dàng hơn tại các cơ sở thuộc loại thứ hai, do các quy trình đã được giữ ổn định trong quá trình sản xuất và thường không bị thay đổi do việc nghiên cứu phát triển qui trình. Các cơ sở còn lại (thuộc loại thứ nhất), cần được kiểm tra theo các nguyên tắc GMP đối với dược phẩm.

Về mặt hành chính, nhà sản xuất có một lựa chọn khác đó là gia công sản xuất các sản phẩm nghiên cứu. Tuy nhiên về mặt kỹ thuật, các cơ sở đã được cấp phép sẽ là một trong các loại cơ sở được nêu trên. Hợp đồng phải nêu một cách rõ ràng việc sử dụng các dược phẩm trong thử lâm sàng. Sự hợp tác chặt chẽ giữa các bên hợp đồng là đặc biệt cần thiết.

Các hoạt động sản xuất

Trong giai đoạn nghiên cứu, không phải lúc nào cũng có sẵn các qui trình đã được thẩm định, điều này dẫn đến việc khó biết trước những thông số nào là quan trọng, và những kiểm soát trong quá trình nào sẽ giúp kiểm tra các thông số đó. Các thông số sản xuất và các kiểm tra trong quá trình được sử dụng tạm thời thường sẽ giảm đi nhờ kinh nghiệm sản xuất các sản phẩm tương tự. Những người có trách nhiệm cần xem xét đánh giá cẩn thận để đưa ra những hướng dẫn cần thiết, và để vận dụng chúng một cách liên tục dựa trên những kinh nghiệm có được trong quá trình sản xuất.

Đối với các sản phẩm vô trùng, độ vô trùng của sản phẩm nghiên cứu phải không thấp hơn so với các sản phẩm đã được lưu hành. Các qui trình vệ sinh phải được thẩm định và được thiết kế thích hợp trong điều kiện những hiểu biết về độc tính của sản phẩm nghiên cứu còn chưa đầy đủ. Khi những quy trình, như giai đoạn trộn, chưa được thẩm định, cần thiết phải có thêm các phép thử kiểm tra chất lượng bổ sung.

Đóng gói và dán nhãn

Việc đóng gói và dán nhãn các sản phẩm nghiên cứu có lẽ phức tạp và dễ bị sai sót (các sai sót này cũng rất khó phát hiện) hơn so với các sản phẩm đươc lưu hành do sử dụng nhãn “mù”. Các qui trình giám sát như đối chiếu nhãn, dọn quang dây chuyền,…và sự kiểm tra độc lập của nhân viên kiểm tra chất lượng cần được tăng cường.

Việc đóng gói phải đảm bảo rằng các sản phẩm nghiên cứu được giữ nguyên trong tình trạng ban đầu trong suốt quá trình vận chuyển và khi bảo quản ở các địa điểm trung gian. Trong quá trình vận chuyển, bất kỳ việc mở hoặc thay đổi bao bì ngoài phải được phát hiện dễ dàng.

Các hoạt động sản xuất sản phẩm mù

Khi sản xuất các sản phẩm “mù”, kiểm tra trong quá trình phải bao gồm cả việc kiểm tra sự giống nhau về hình thức bên ngoài của các sản phẩm và bất kỳ các đặc tính nào khác của các sản phẩm khác nhau được đem ra so sánh.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.11.Hồ sơ tài liệu

22.11. Hồ sơ tài liệu

Tiêu chuẩn chất lượng (cho nguyên liệu ban đầu, bao bì đóng gói sơ cấp, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm), công thức gốc, các hướng dẫn chế biến và đóng gói có thể được thay đổi thường xuyên do có những kinh nghiệm mới từ việc phát triển sản phẩm nghiên cứu. Mỗi một bản mới cần bao gồm các dữ liệu mới nhất và có tham chiếu đến các bản trước đây, để đảm bảo việc truy lại được. Tính hợp lý của các thay đổi phải được tuyên bố và ghi lại. Hồ sơ chế biến và đóng gói lô phải được lưu trữ ít nhất là 2 năm sau khi kết thúc hoặc ngưng thử lâm sàng, hoặc sau khi sản phẩm nghiên cứu được chấp nhận.

Đơn đặt hàng

Đơn đặt hàng có thể yêu cầu chế biến và/hoặc đóng gói và gởi đi một số đơn vị sản phẩm nhất định. Đơn đặt hàng chỉ có thể do nhà tài trợ gởi cho nhà sản xuất sản phẩm nghiên cứu. Đơn đặt hàng phải bằng văn bản (mặc dù có thể được chuyển đi bằng phương tiện điện tử), đủ chính xác để tránh bất cứ sự hiểu lầm nào, phải được duyệt chính thức, và đúng với hồ sơ tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm đã được chấp nhận.

Hồ sơ tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm

Hồ sơ tiêu chuẩn chất lượng phải có đủ các thông tin cần thiết cho việc dự thảo các hướng dẫn chi tiết về chế biến, đóng gói , kiểm tra chất lượng, cho phép xuất xưởng, điều kiện bảo quản và /hoặc gửi hàng. Hồ sơ cũng phải chỉ ra người đã được chỉ định hoặc được đào tạo để chịu trách nhiệm cho xuất xưởng lô sản phẩm. Hồ sơ phải được cập nhật liên tục nhưng vẫn phải đảm bảo việc truy lại được các phiên bản trước đó.

Tiêu chuẩn chất lượng

Trong quá trình xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, cần đặc biệt chú ý những đặc tính có thể ảnh hưởng tới hiệu quả, và độ an toàn của dược phẩm, như:

- Tính chính xác của liều điều trị hoặc đơn vị liều đóng gói: độ đồng nhất, độ đồng đều hàm lượng

- Sự phóng thích hoạt chất từ dạng bào chế: thời gian hoà tan, v.v.

- Độ ổn định dự tính, nếu cần thiết, dưới các điều kiện lão hoá cấp tốc, điều kiện bảo quản ban đầu, và hạn dùng của thuốc. Ngoài ra, quy cách đóng gói cũng phải phù hợp với yêu cầu thử nghiệm.

Tiêu chuẩn chất lượng có thể thay đổi theo quá trình phát triển sản phẩm. Tuy nhiên, những thay đổi phải được thực hiện theo một qui trình bằng văn bản được người có trách nhiệm phê duyệt và được ghi lại rõ ràng. Tiêu chuẩn chất lượng phải dựa trên các dữ liệu khoa học sẵn có, các kỹ thuật hiện tại, các qui định pháp luật và yêu cầu của dược điển.

Công thức gốc và hướng dẫn chế biến gốc.

Công thức gốc và hướng dẫn chế biến có thể thay đổi theo kinh nghiệm, nhưng phải cân nhắc các hậu quả có thể có đối với độ ổn định và trên hết, đối với tính tương đương sinh học giữa các lô thuốc thành phẩm. Các thay đổi phải được thực hiện theo một qui trình bằng văn bản, được người có thẩm quyền phê duyệt và được ghi lại một cách rõ ràng.

Đôi khi, không cần thiết phải xây dựng công thức gốc và các hướng dẫn chế biến, nhưng phải có các hướng dẫn và hồ sơ ghi chép bằng văn bản đầy đủ và rõ ràng cho tất cả các hoạt động sản xuất hoặc cung cấp thuốc. Các hồ sơ ghi chép là đặc biệt quan trọng đối với việc soạn thảo các bản cuối cùng của các tài liêu sẽ được sử dụng trong sản xuất thường quy.

Hướng dẫn đóng gói:

Số lượng đơn vị sản phẩm cần được đóng gói phải được xác định trước khi bắt đầu các thao tác đóng gói. Phải tính đến số lượng đơn vị sản phẩm cần thiết để tiến hành kiểm tra chất lượng và số lượng mẫu từ mỗi lô sản phẩm được sử dụng trong thử lâm sàng được lưu giữ làm mẫu đối chiếu cho các cuộc kiểm tra lại và các kiểm soát tiếp theo. Phải tiến hành việc đối chiếu so sánh ở cuối giai đoạn đóng gói và dán nhãn.

Hướng dẫn về dán nhãn.

Những thông tin cần thể hiện trên nhãn gồm có:

- Tên của người tài trợ

- Tuyên bố: “Chỉ sử dụng cho nghiên cứu lâm sàng”

- Số tham chiếu tới thử nghiệm

- Số lô sản phẩm

- Mã số nhận dạng bệnh nhân (Ghi chú: mã số nhận dạng bệnh nhân không nhất thiết phải được ghi trên nhãn tại cơ sở sản xuất, nhưng có thể ghi thêm vào ở giai đoạn sau).

- Điều kiện bảo quản

- Hạn sử dụng (tháng/năm) hoặc ngày kiểm nghiệm lại.

Những thông tin bổ sung phải được trình bày phù hợp với đơn đặt hàng (ví dụ hướng dẫn về liều dùng, thời gian điều trị, các cảnh báo chuẩn) . Khi cần thiết cho mục đích thử mù đôi, số lô có thể được cung cấp riêng. Phải lưu giữ một copy của mỗi loại nhãn trong hồ sơ đóng gói lô.

Hồ sơ chế biến và đóng gói lô

Hồ sơ chế biến và đóng gói lô phải được lưu giữ với đầy đủ chi tiết để thứ tự các hoạt động được truy tìm một cách chính xác. Hồ sơ phải có các nhận xét liên quan, làm tăng những hiểu biết hiện có về sản phẩm, cho phép cải tiến các hoạt động sản xuất, và đánh giá đúng về qui trình sử dụng.

Hệ thống đánh mã số (hoặc hệ thống ngẫu nhiên)

Phải xây dựng các qui trình cho việc đặt ra, phân phối, xử lý và lưu giữ bất kỳ mã số ngẫu nhiên nào được sử dụng trong đóng gói sản phẩm nghiên cứu. Phải sử dụng hệ thống mã số để nhận diện đúng sản phẩm “mù”. Mã số, cùng với danh sách ngẫu nhiên, phải cho phép xác định đúng sản phẩm, kể cả bất cứ sự truy tìm cần thiết nào đối với mã số và số lô sản phẩm, trước khi tiến hành sản xuất sản phẩm mù. Hệ thống mã số, trong tình trạng khẩn cấp, phải cho phép xác định một cách không chậm trễ đúng sản phẩm đang được mỗi đối tượng tham gia nghiên cứu sử dụng.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.10.Nguyên liệu

22.10. Nguyên liệu

Nguyên liệu ban đầu

Tính ổn định của quá trình sản xuất có thể bị ảnh hưởng bởi chất lượng của nguyên liệu ban đầu. Các đặc tính lý, hoá và vi sinh của nguyên liệu, nếu có, phải được xác định, xây dựng thành tiêu chuẩn chất lượng, và được kiểm tra. Nếu có thể, cần xem xét các tiêu chuẩn dược điển hiện hành. 

Tiêu chuẩn hoạt chất cần phải càng dễ hiểu càng tốt, phù hợp với các hiểu biết hiện có. Tiêu chuẩn của cả hoạt chất và tá dược phải được định kỳ đánh giá lại.

Những thông tin cụ thể về chất lượng của hoạt chất và tá dược, cũng như của bao bì đóng gói cần phải có sẵn sao cho có thể nhận biết và khi cần thiết, cho phép bất kỳ thay đổi nào trong quá trình sản xuất

Chuẩn đối chiếu hoá học và sinh học cho mục đích phân tích

Nếu có sẵn, phải sử dụng các chuẩn đối chiếu từ nguồn có uy tín (WHO hoặc chuẩn quốc gia); nếu không có sẵn thì các chất đối chiếu của hoạt chất phải được pha chế, thử nghiệm, và xuất xưởng bởi nhà sản xuất sản phẩm nghiên cứu hoặc bởi nhà sản xuất ra hoạt chất được sử dụng để sản xuất sản phẩm nghiên cứu.

Những nguyên tắc áp dụng cho sản phẩm so sánh trong thử lâm sàng

Trong các nghiên cứu có sự so sánh giữa sản phẩm nghiên cứu với sản phẩm đã được lưu hành, phải thực hiện các bước để đảm bảo tính toàn vẹn, và chất lượng của các sản phẩm so sánh (dạng bào chế sau cùng, vật liệu bao bì, điều kiện bảo quản..). Nếu có những thay đổi đáng kể về sản phẩm, cần phải có các dữ liệu (về độ ổn định, độ hoà tan so sánh) để chứng minh rằng những thay đổi đó không ảnh hưởng đến những đặc tính chất lượng ban đầu của sản phẩm.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.9.Nhà xưởng và thiết bị

22.9. Nhà xưởng và thiết bị

Trong quá trình sản xuất các sản phẩm nghiên cứu, các sản phẩm khác nhau có thể được xử lý tại cùng nhà xưởng và ở cùng một thời gian, điều này làm tăng nhu cầu phải loại bỏ tất cả các nguy cơ ô nhiễm, kể cả nhiễm chéo. Cần chú ý đặc biệt đối với việc dọn quang dây chuyền nhằm tránh nhầm lẫn. Phải tuân thủ các qui trình vệ sinh đã được thẩm định nhằm tránh nhiễm chéo.

Đối với việc sản xuất các sản phẩm đặc biệt nêu trong phần 11.20 của hướng dẫn GMP, việc sản xuất theo chiến dịch có thể được chấp nhận thay vì phải có các phương tiện khép kín, dành riêng cho sản xuất một loại sản phẩm. Vì độc tính của nguyên liệu có thể còn chưa được biết đầy đủ, việc làm sạch là yếu tố đặc biệt quan trọng; cũng cần phải tính đến độ hoà tan của sản phẩm và của tá dược trong các chất tẩy rửa khác nhau.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.8.Nhân sự

22.8. Nhân sự:

Mặc dù số lượng nhân viên có liên quan là tương đối ít, người được chỉ định chịu trách nhiệm về sản xuất và kiểm tra chất lượng phải riêng biệt. Tất cả các hoạt động sản xuất đều phải được thực hiện dưới sự kiểm soát của một người được giao trách nhiệm rõ ràng. Những người có liên quan đến nghiên cứu sản phẩm, tham gia vào hoạt động sản xuất và kiểm tra chất lượng, cần được hướng dẫn về những nguyên tắc GMP.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.6.Khiếu nại.22.7.Thu hồi

22.6. Khiếu nại

Kết luận của bất kỳ cuộc điều tra nào được tiến hành để trả lời các khiếu nại cần được thảo luận giữa nhà sản xuất và người tài trợ (nếu hai người này khác nhau) hoặc giữa người chịu trách nhiệm về sản xuất và người chịu trách nhiệm về thử lâm sàng nhằm đánh giá bất cứ ảnh hưởng đáng kể nào đến việc thử nghiệm và đến việc nghiên cứu sản phẩm, để xác định nguyên nhân và đưa ra các biện pháp khắc phục cần thiết.

22.7. Thu hồi:

Qui trình thu hồi phải được người tài trợ, người nghiên cứu, người giám sát và người chịu trách nhiệm về thu hồi hiểu rõ, như được mô tả trong hướng dẫn về GMP.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.5.Thẩm định

22. 5 Thẩm định

Một số quy trình sản xuất sản phẩm nghiên cứu chưa được phép lưu hành, có thể không cần phải thẩm định kỹ như đối với các quy trình sản xuất thường quy. Tiêu chuẩn sản phẩm và các hướng dẫn sản xuất có thể thay đổi trong quá trình nghiên cứu sản phẩm. Sự phức tạp tăng lên trong các hoạt động sản xuất đòi hỏi hệ thống đảm bảo chất lượng phải có hiệu quả hơn.

Đối với sản phẩm vô trùng, sẽ không có sự giảm bớt mức độ thẩm định của thiết bị tiệt trùng. Thẩm định các quy trình vô trùng thường gặp phải những vấn đề đặc biệt khi kích cỡ lô nhỏ, vì số lượng đơn vị được đóng thuốc có thể không đủ cho việc thực hiện thẩm định. Việc đóng lọ và đậy nắp thường được tiến hành bằng tay có thể ảnh hưởng xấu đến việc duy trì độ vô trùng của sản phẩm. Cần phải quan tâm đến việc giám sát môi trường.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.4.Đảm bảo chất lượng

22.4 Đảm bảo chất lượng

Đảm bảo chất lượng các dược phẩm đã được định nghĩa và bàn luận cụ thể trong hướng dẫn GMP. Chất lượng của dạng bào chế dùng trong pha 3 của thử lâm sàng phải được xác định và đảm bảo ở cùng mức độ như với các sản phẩm được sản xuất thường quy. Hệ thống đảm bảo chất lượng, được thiết kế, xây dựng, và kiểm tra bởi nhà sản xuất, phải được mô tả bằng văn bản, có tính đến các nguyên tắc GMP ở một mức độ khả thi. Hệ thống này phải bao gồm cả các tương tác giữa nơi sản xuất và nơi thử lâm sàng (ví dụ gửi hàng, bảo quản, dán nhãn bổ sung).

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.3.Các thuật ngữ

22.3 Các thuật ngữ

Các định nghĩa dưới đây áp dụng cho các thuật ngữ sử dụng trong hướng dẫn này. Chúng có thể có nghĩa khác trong các bối cảnh khác.

Thử lâm sàng

Bất kỳ nghiên cứu có tính hệ thống nào về dược phẩm trên đối tượng là con người, dù là người tình nguyện hoặc là bệnh nhân, nhằm phát hiện hoặc xác minh các ảnh hưởng của, và/hoặc xác định bất kỳ phản ứng phụ nào của sản phẩm nghiên cứu, và /hoặc để nghiên cứu sự hấp thụ, phân bố, chuyển hoá và đào thải của sản phẩm với mục đích để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của sản phẩm.

Thử lâm sàng thường được phân chia thành các pha từ I-IV. Không thể đưa ra sự phân biệt rõ ràng giữa các pha, và còn tồn tại nhiều ý kiến khác nhau về chi tiết và phương pháp luận. Tuy nhiên, từng pha riêng biệt, dựa trên mục đích liên quan đến việc nghiên cứu lâm sàng của dược phẩm, có thể được định nghĩa ngắn gọn như sau:

Pha 1: Đây là những thử nghiệm đầu tiên của các hoạt chất mới hoặc công thức mới trên người, thường được tiến hành trên người tình nguyện khoẻ mạnh. Mục đích của pha này là đưa ra những đánh giá sơ bộ về độ an toàn, và những sơ lược về dược động học, dược lực học của hoạt chất.

Pha 2: Mục đích của những nghiên cứu thử tác dụng điều trị ban đầu này là để xác định hoạt tính, và đánh giá độ an toàn ngắn hạn của hoạt chất ở những bệnh nhân mắc các bệnh hoặc các tình trạng bệnh mà thuốc có thể chữa được. Các thử nghiệm này được tiến hành trên một số lượng giới hạn bệnh nhân và thường, ở giai đoạn sau, là một thiết kế so sánh (ví dụ: thuốc vờ, kiểm chứng). Pha này cũng liên quan đến việc xác định khoảng liều lượng phác đồ thích hợp, và (nếu có thể) làm rõ sự liên hệ liều - đáp ứng nhằm cung cấp những thông tin cơ sở tối ưu cho việc thiết kế các thử nghiệm điều trị mở rộng.

Pha 3: Pha này liên quan đến việc thử nghiệm trên những nhóm bệnh nhân đông (và có thể mang những đặc điểm khác nhau) nhằm xác định cán cân hiệu quả- độ an toàn ngắn hạn và dài hạn của một (hoặc nhiều) công thức bào chế của cùng một hoạt chất và đánh giá hiệu quả điều trị tổng thể và tương đối của hoạt chất đó. Hình thái và thông tin về bất kỳ phản ứng phụ thường gặp nào phải được điều tra, xem xét, và những tính chất đặc biệt của sản phẩm cũng phải được phát hiện (ví dụ tương tác thuốc, các yếu tố dẫn đến sự khác nhau về hiệu quả, như tuổi tác). Các thử nghiệm thường là thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên nhưng những thiết kế khác cũng có thể được chấp nhận, ví dụ nghiên cứu độ an toàn dài hạn. Nói chung, các điều kiện tiến hành thử nghiệm lâm sàng càng gần tương tự như điều kiện sử dụng bình thường càng tốt

Pha 4: Trong pha này, các nghiên cứu được tiến hành sau khi thuốc đã được lưu hành trên thị trường. Các nghiên cứu này dựa trên những đặc tính sản phẩm đã được công bố trong giấy phép lưu hành, và thường được tiến hành ở dạng giám sát hậu mại, cùng với việc đánh giá hiệu quả điều trị hoặc chiến lược điều trị. Mặc dù các phương pháp có thể khác nhau, nhưng cùng một tiêu chuẩn khoa học và đạo đức phải được áp dụng trong các nghiên cứu pha 4 cũng như được áp dụng trong các nghiên cứu trước khi lưu hành. Sau khi một sản phẩm được đưa ra lưu hành trên thị trường, các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế để phát hiện các chỉ định mới, đường dùng mới hoặc các phối hợp mới .v.v.., thường được coi là thử nghiệm lâm sàng của các dược phẩm mới. Sản phẩm nghiên cứu Bất kỳ dược phẩm nào (sản phẩm mới hoặc sản phẩm đối chiếu) hoặc thuốc vờ, được thử nghiệm hoặc sử dụng như là thuốc đối chiếu trong thử lâm sàng.

Người nghiên cứu

Người chịu trách nhiệm về thử nghiệm và bảo vệ quyền, sức khoẻ, và lợi ích của người tham gia thử nghiệm. Người nghiên cứu phải là người có trình độ chuyên môn thích hợp được pháp luật cho phép thực hành ngành y/nha khoa.

Người theo dõi

Người được chỉ định bởi và chịu trách nhiệm trước người tài trợ để theo dõi và báo cáo tiến độ của việc thử nghiệm và kiểm tra dữ liệu.

Lệnh

Một lệnh để chế biến, đóng gói, và /hoặc gửi đi một số lượng đơn vị của sản phẩm nghiên cứu.

Dược phẩm

Trong phụ lục này, thuật ngữ dược phẩm được định nghĩa như cách định nghĩa nêu trong hướng dẫn về GCP của WHO, tức là bất kỳ chất hoặc hỗn hợp các chất, có tác dụng điều trị, chẩn đoán, dự phòng , hoặc dự định làm thay đổi chức năng sinh lý, và được trình bày dưới dạng phân liều thích hợp để sử dụng cho người.

Tài liệu tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm

Tài liệu so sánh chứa tất cả các thông tin cần thiết để dự thảo nên những hướng dẫn cụ thể bằng văn bản cho việc chế biến, đóng gói, dán nhãn, kiểm tra chất lượng, cho phép xuất xưởng lô thuốc, điều kiện bảo quản và vận chuyển.

Đề cương

Tài liệu đưa ra những cơ sở, tính hợp lý và mục đích của việc thử lâm sàng, và mô tả thiết kế, phương pháp luận, tổ chức, kể cả những xem xét thống kê, và những điều kiện để tiến hành và quản lý thử nghiệm. Đề cương phải được ghi ngày và được ký bởi người nghiên cứu/ hoặc cơ sở nghiên cứu liên quan và người tài trợ và ngoài ra có thể đóng vai trò của một bản hợp đồng.

Vận chuyển

Việc lắp ráp, đóng gói để vận chuyển, và gửi đi các thuốc thử lâm sàng được yêu cầu.

Người tài trợ

Cá nhân, công ty, viện hoặc tổ chức chịu trách nhiệm khởi xướng, quản lý và/hoặc cung cấp tài chính cho thử nghiệm lâm sàng. Khi một người nghiên cứu độc lập khởi xướng và nhận trách nhiệm đầy đủ về thử nghiệm, người nghiên cứu cũng đóng vai trò của người tài trợ.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.2.Nhận xét chung

22.2 Nhận xét chung

Tài liệu hướng dẫn này bổ sung cho cả tài liệu hướng dẫn GMP của WHO và hướng dẫn về Thực hành tốt thử lâm sàng (GCP) đối với việc thử lâm sàng các dược phẩm.

Việc áp dụng các nguyên tắc GMP trong pha chế các thuốc dùng cho nghiên cứu là cần thiết vì một số lý do sau:

- Để đảm bảo sự đồng nhất giữa các lô thuốc nghiên cứu và qua đó đảm bảo độ tin cậy của phép thử lâm sàng.

- Để đảm bảo sự đồng nhất giữa thuốc đang nghiên cứu và sản phẩm thương mại trong tương lai và như thế bảo đảm sự tương quan giữa việc thử lâm sàng với hiệu quả, và độ an toàn của sản phẩm lưu hành trên thị trường.

- Để bảo vệ các đối tượng tham gia thử lâm sàng không phải sử dụng các sản phẩm kém chất lượng do những sai sót trong sản xuất (bỏ mất các bước quan trọng như tiệt trùng, bị nhiễm và nhiễm chéo, lẫn lộn, dán nhầm nhãn, vv..) hoặc do các nguyên liệu và thành phần không đủ chất lượng.

- Để lưu hồ sơ tất cả các thay đổi trong quy trình sản xuất.

Trong bối cảnh này, việc lựa chọn một dạng thuốc thích hợp để thử lâm sàng là rất quan trọng. Trong giai đoạn đầu của thử nghiệm có thể chấp nhận việc, dạng bào chế đem thử có thể rất khác với dạng thuốc dự định sau này (ví dụ: viên nang thay cho viên nén), nhưng trong giai đoạn 3, dạng thuốc sử dụng trong thử nghiệm phải tương tự như dạng thuốc thương mại dự kiến; nếu không, các thử nghiệm này sẽ không chứng minh được rằng sản phẩm lưu hành trên thị trường sẽ hiệu quả và an toàn.

Nếu có sự khác nhau đáng kể giữa dạng thuốc thử lâm sàng và dạng thuốc thương mại, các dữ liệu phải được trình cho cơ quan đăng ký để chứng minh rằng dạng thuốc cuối cùng sử dụng trong thương mại là tương đương về mặt sinh khả dụng và độ ổn định với dạng thuốc được sử dụng trong thử lâm sàng. Phải tái thẩm định phương pháp sản xuất sau cùng sau khi có những thay đổi trong quá trình sản xuất, kích cỡ lô, thay đổi nơi sản xuất.v.v..

Phụ lục này đặc biệt đề cập đến những thực hành có thể được áp dụng khác biệt đối với sản phẩm nghiên cứu do những sản phẩm này thường không được sản xuất theo các quy trình sản xuất thường quy, và có thể chưa hoàn toàn biết rõ đặc tính trong các giai đoạn đầu của nghiên cứu lâm sàng.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.1.Lời nói đầu

22. Thuốc dùng cho thử lâm sàng trên người

22.1 Lời nói đầu

Các qui định về thuốc dùng cho thử lâm sàng trên người thay đổi theo mỗi nước; ở một số nước (ví dụ, Đức, Mỹ và các nước khác) các sản phẩm này được sản xuất và thanh tra như một dược phẩm thông thường đã được cấp phép. Tuy nhiên, tại phần lớn các nước khác, chúng không được điều chỉnh bởi các qui định luật pháp, quản lý nhà nước trong lĩnh vực thanh tra Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP), v.v.

Tuy nhiên, trong hướng dẫn Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) của EC có khuyến cáo rằng những nguyên tắc GMP nên được áp dụng đối với việc pha chế các sản phẩm này; và như nêu trong phần xem xét chung, GMP của WHO cũng được áp dụng cho việc pha chế các sản phẩm để thử lâm sàng.

Read More

GMP Chế phẩm sinh học.21.9.Đảm bảo chất lượng và kiểm tra chất lượng

21.9 Đảm bảo chất lượng và kiểm tra chất lượng

21.9.1 Phòng đảm bảo chất lượng và /hoặc phòng kiểm tra chất lượng phải có những nhiệm vụ chủ yếu sau đây:

- Soạn thảo những hướng dẫn chi tiết cho mỗi thử nghiệm và phân tích;

- Đảm bảo xác định và tách riêng các mẫu thử nghiệm một cách đúng đắn để tránh nhầm lẫn và nhiễm chéo;

- Đảm bảo việc theo dõi môi trường và thẩm định thiết bị được tiến hành một cách thích hợp cho việc đánh giá sự phù hợp của các điều kiện sản xuất;

- Cho phép xuất xưởng hoặc loại bỏ nguyên liệu ban đầu và sản phẩm trung gian, nếu cần thiết;

- Cho phép xuất xưởng hoặc loại bỏ bao bì đóng gói, nhãn và bao bì trực tiếp chứa sản phẩm;

- Cho phép xuất xưởng hoặc loại bỏ mỗi lô thành phẩm;

- Đánh giá mức độ phù hợp của các điều kiện bảo quản đối với nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, và thành phẩm sinh học;

- Đánh giá chất lượng và độ ổn định của thành phẩm, và khi cần thiết, chất lượng và độ ổn định của nguyên liệu, và sản phẩm trung gian;

- Xác định hạn sử dụng của sản phẩm trên cơ sở xác định thời gian còn hiệu lực có liên quan đến điều kiện bảo quản

- Xây dựng, và khi cần thiết, sửa đổi các qui trình kiểm tra và tiêu chuẩn chất lượng; và

- Chịu trách nhiệm về kiểm tra đánh giá các sản phẩm bị trả về để xác định những sản phẩm này có thể được xuất xưởng, tái chế hay hủy bỏ. Hồ sơ phân phối các chế phẩm nầy phải được lưu đầy đủ.

21.9.2 Phòng kiểm tra chất lượng của nhà sản xuất phải tách riêng khỏi khu vực sản xuất, và tốt nhất là nằm trong một tòa nhà riêng biệt. Phòng kiểm tra chất lượng phải được thiết kế và trang bị và phải có kích thước phù hợp sao cho là một đơn vị khép kín, với đầy đủ các điều kiện cho việc lưu trữ tài liệu và mẫu thử, cho việc chuẩn bị hồ sơ và thực hiện các phép thử cần thiết.

21.9.3 Kiểm tra trong quá trình sản xuất đóng vai trò đặc biệt quan trọng trong việc đảm bảo chất lượng ổn định của sản phẩm sinh học. Các thử nghiệm quan trọng trong việc kiểm tra chất lượng sản phẩm nhưng lại không thể tiến hành trên thành phẩm phải được thực hiện ở một công đoạn sản xuất thích hợp.

21.9.4 Việc thực hiện tất cả các phép thử định tính và định lượng nêu trong tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu có thể thay thế bằng hệ thống các chứng nhận của nhà sản xuất nguyên liệu, miễn là:

- Nhà sản xuất có lịch sử sản xuất đáng tin cậy,

- Nhà sản xuất được thanh tra thường xuyên,

- Ít nhất một phép thử định tính đặc hiệu được tiến hành bởi nhà sản xuất thành phẩm.

21.9.5 Mẫu sản phẩm trung gian và thành phẩm phải được lưu giữ đủ về số lượng, và trong điều kiện bảo quản thích hợp cho phép lặp lại hoặc xác nhận các kiểm tra chất lượng của một lô. Tuy nhiên, mẫu đối chiếu của một số nguyên liệu ban đầu, ví dụ như các thành phần của môi trường nuôi cấy, không cần phải lưu.

21.9.6 Một số thao tác đòi hỏi sự theo dõi liên tục các dữ liệu trong quá trình sản xuất, ví dụ theo dõi và ghi lại các thông số vật lý trong quá trình lên men.

21.9.7 Phải đặc biệt chú trọng đến các yêu cầu kiểm tra chất lượng nảy sinh trong quá trình sản xuất các chế phẩm sinh học bằng việc nuôi cấy liên tục.

Read More

GMP Chế phẩm sinh học.21.8.Hồ sơ sản xuất và hồ sơ phân phối lô

21.8 Hồ sơ sản xuất và hồ sơ phân phối lô

21.8.1 Hồ sơ chế biến của các lô sản xuất thường quy phải có các dữ liệu đầy đủ về lịch sử sản xuất của mỗi lô chế phẩm sinh học, cho thấy lô sản phẩm đã được sản xuất, kiểm nghiệm, đóng gói và phân phối phù hợp với các qui trình đã được cấp phép.

21.8.2 Mỗi lô sản phẩm sinh học phải có 1 bộ hồ sơ chế biến riêng, trong đó có các thông tin sau đây:

- Tên và liều lượng sản phẩm

- Ngày sản xuất

- Số lô

- Công thức đầy đủ của lô sản phẩm, kể cả việc nhận dạng tế bào mầm hoặc nguyên liệu ban đầu.

- Số lô của mỗi thành phần được sử dụng trong công thức.

- Hiệu suất ở mỗi công đoạn khác nhau của quá trình sản xuất

- Bản ghi chép của mỗi công đoạn có đầy đủ chữ ký, các thận trọng đã được

thực hiện, và những nhận xét đặc biệt trong quá trình sản xuất

- Bản ghi chép các kiểm tra trong quá trình sản xuất và kết quả thu được

- Mẫu nhãn

- Nhận dạng nguyên liệu đóng gói, bao bì,và nút/nắp đậy

- Ngày tháng, chữ ký của người chịu trách nhiệm phê duyệt các thao tác sản xuất.

- Báo cáo phân tích, có ghi ngày, và ký xác nhận bởi người chịu trách nhiệm, cho thấy lô sản phẩm đã đáp ứng các yêu cầu chất lượng được mô tả trong qui trình thao tác chuẩn đã đăng ký với cơ quan quản lý quốc gia.

- Bản ghi chép quyết định của phòng kiểm tra chất lượng liên quan đến việc cho xuất xưởng hoặc loại bỏ lô sản phẩm, và nếu lô bị loại bỏ, ghi chép của việc sử dụng lại hoặc xử lý hủy lô sản phẩm;

21.8.3 Hồ sơ lô phải đúng với mẫu đã được chấp nhận bởi cơ quan quản lý quốc gia. Hồ sơ này phải được lưu đến ít nhất 2 năm sau ngày hết hạn của lô sản phẩm sinh học và phải luôn luôn có sẵn cho việc thanh tra của cơ quan quản lý.

21.8.4 Hồ sơ lô phải cho phép truy lại được tất cả các bước trong quá trình sản xuất và kiểm nghiệm lô sản phẩm, và phải bao gồm các ghi chép về quá trình tiệt trùng tất cả các thiết bị và nguyên liệu được sử dụng trong sản xuất lô sản phẩm đó. Hồ sơ phân phối phải được lưu giữ sao cho, khi cần thiết, cho phép thu hồi nhanh bất kỳ lô sản phẩm nào.

Read More

GMP Chế phẩm sinh học.21.7.Nhãn

21.7 Nhãn

21.7.1 Tất cả các sản phẩm phải được xác định rõ ràng bằng nhãn. Nhãn sử dụng phải luôn được gắn với bao bì trực tiếp trong mọi điều kiện bảo quản, một phần của bao bì phải được để hở, không bị nhãn che phủ để cho phép kiểm tra sản phẩm bên trong. Nếu bao bì trực tiếp không thích hợp cho việc dán nhãn (ví dụ: ống mao quản...), thì phải dán nhãn trên bao bì ngoài.

21.7.2 Các thông tin ghi trên nhãn của bao bì trực tiếp và trên nhãn của bao bì ngoài phải được cơ quan quản lý duyệt.

21.7.3 Nhãn trên bao bì trực tiếp phải cho thấy:

- Tên sản phẩm

- Danh mục các hoạt chất và khối lượng của mỗi thành phần, với khối lượng tịnh: ví dụ: số đơn vị liều, khối lượng hoặc thể tích.

- Số lô được ấn định bởi nhà sản xuất;

- Hạn sử dụng;

- Các điều kiện bảo quản được khuyến nghị, hoặc những thận trọng cần lưu ý;

- Hướng dẫn sử dụng, và những cảnh báo, thận trọng cần thiết;

- Tính chất và khối lượng của bất kỳ chất nào được sử dụng trong pha chế chế phẩm sinh học, có khả năng làm tăng tác dụng phụ của các chất có trong công thức pha chế;

- Tên và địa chỉ nhà sản xuất hoặc công ty và /hoặc người chịu trách nhiệm cho phép xuất xưởng sản phẩm.

21.7.4 Trên nhãn của bao bì ngoài, ngoài các thông tin đã ghi trên nhãn của bao bì trực tiếp, ít nhất phải ghi tính chất và số lượng của bất kỳ chất bảo quản hoặc chất phụ gia nào có trong sản phẩm.

21.7.5 Tờ hướng dẫn sử dụng trong bao bì ngoài phải cung cấp các thông tin về sử dụng sản phẩm và nêu các chống chỉ định, hoặc các phản ứng phụ có thể gặp.

Read More

GMP Chế phẩm sinh học.21.6.Sản xuất

21.6 Sản xuất

21.6.1 Phải có sẵn các qui trình thao tác chuẩn và các quy trình này phải luôn được cập nhật cho tất cả các hoạt động sản xuất.

21.6.2 Nhằm đảm bảo tính phù hợp của nguyên liệu với mục đích sử dụng, tiêu chuẩn chất lượng của nguyên liệu ban đầu phải bao gồm những chi tiết về nguồn cung cấp, nguồn gốc nguyên liệu, phương pháp sản xuất, và phương pháp kiểm tra chất lượng được áp dụng, đặc biệt là các kiểm tra về vi sinh vật. Việc xuất xưởng các thành phẩm phụ thuộc vào các kết quả đạt yêu cầu thu được từ các thử nghiệm trên nguyên liệu ban đầu.

21.6.3 Môi trường nuôi cấy phải được thêm vào bình lên men, và các bồn pha chế khác trong điều kiện được kiểm soát để tránh ô nhiễm. Phải thận trọng để đảm bảo các bồn được tiếp nối nhau một cách đúng đắn khi thêm môi trường nuôi cấy vào.

21.6.4 Nếu có thể, môi trường phải được tiệt trùng ngay tại chỗ. Nếu được, phải sử dụng các lọc tiệt trùng gắn sẵn trên đường ống dùng cho việc thêm khí, môi trường, acid, kiềm, tác nhân loại bọt …. vào bình lên men.

21.6.5 Phải chú trọng việc thẩm định phương pháp tiệt trùng.

21.6.6 Khi quá trình bất hoạt được tiến hành trong khi sản xuất, phải có các biện pháp để tránh nguy cơ nhiễm chéo giữa sản phẩm đã xử lý và sản phẩm chưa xử lý.

21.6.7 Có nhiều loại thiết bị được sử dụng cho quá trình tách các chất bằng phương pháp sắc ký; nói chung, các thiết bị này phải được dành riêng cho việc tinh chế một sản phẩm, và phải được tiệt trùng hoặc làm vệ sinh giữa các lô sản xuất. Có thể nảy sinh các vấn đề trong quá trình tẩy trùng và tinh chế do việc sử dụng lặp đi lặp lại cùng thiết bị ở cùng một giai đoạn hay nhiều giai đoạn của quá trình chế biến. Tuổi thọ của cột và phương pháp tiệt trùng phải được xác định. Phải đặc biệt quan tâm theo dõi lượng vi sinh vật và nội độc tố.

Read More

GMP Chế phẩm sinh học.21.5.Khu vực nuôi và việc nuôi súc vật

21.5 Khu vực nuôi súc vật và việc nuôi súc vật

 Súc vật được sử dụng để sản xuất và kiểm tra chất lượng nhiều sản phẩm sinh học. Súc vật phải được nuôi trong khu nhà riêng với hệ thống thông gió riêng. Khu nhà phải được thiết kế và xây dựng bằng vật liệu cho phép duy trì các điều kiện sạch sẽ và vệ sinh, không có côn trùng, sâu bọ. Các phương tiện chăm sóc súc vật phải bao gồm những khu vực biệt lập để cách ly các súc vật mới mang về, và bảo quản thức ăn tránh sâu bọ .Các khu vực để tiêm phòng phải tách riêng khỏi phòng để xác súc vật. Phải có các phương tiện để tiệt trùng các chuồng nuôi, nếu có thể bằng hơi nước, và lò đốt để thiêu huỷ rác, và súc vật chết.

Các súc vật dùng để điều chế các nguyên liệu ban đầu, kiểm nghiệm và thử nghiệm độ an toàn phải được theo dõi và ghi lại tình trạng sức khoẻ. Các nhân viên làm việc tại khu nuôi súc vật phải được trang bị trang phục đặc biệt, chỗ thay đồ, và buồng tắm. Nếu sử dụng khỉ trong sản xuất, hoặc kiểm tra chất lượng các sản phẩm sinh học, cần có những yêu cầu đặc biệt như đã được nêu trong bản sửa đổi lần thứ 7 của tài liệu Yêu cầu đối với chất sinh học (Các yêu cầu đối với vắc xin phòng bệnh bại liệt dạng uống).

Read More

GMP Chế phẩm sinh học.21.4.Nhà xưởng và thiết bị máy móc

21.4. Nhà xưởng và thiết bị máy móc

21.4.1 Nguyên tắc chung là nhà xưởng phải có vị trí thích hợp, được thiết kế, xây dựng, sửa đổi và bảo dưỡng phù hợp với các thao tác được tiến hành. Phòng thí nghiệm, phòng sản xuất, và tất cả các phòng và nhà xưởng khác (bao gồm các khu chăn nuôi súc vật) được sử dụng trong sản xuất các sản phẩm sinh học phải được thiết kế, xây dựng bằng các vật liệu có tiêu chuẩn cao nhất, để đảm bảo duy trì độ sạch, đặc biệt là không có bụi, côn trùng, và có thể bảo dưỡng dễ dàng.

21.4.2 Bề mặt bên trong (tường, nền nhà và trần nhà) phải trơn, không có các khe hở, vết nứt. Bề mặt không được nhả ra tiểu phân và cho phép làm vệ sinh và tẩy trùng dễ dàng. Nếu có thể, phải tránh sử dụng cống thoát, ngoại trừ trường hợp đặc biệt cần thiết và không được có cống thoát trong khu vực chế biến vô trùng. Nếu được lắp đặt cống thoát, phải được gắn xi phông dễ làm vệ sinh, và có bộ phận ngăn trào ngược. Xi phông có thể được gắn thiết bị đốt nóng bằng điện hoặc các phương tiện khác để khử trùng. Bất cứ rãnh thoát nào trên nền đều phải hở, nông, dễ làm vệ sinh và được nối với cống thoát bên ngoài khu vực sao cho tránh được sự xâm nhập của vi sinh vật.

21.4.3 Không được có bồn rửa trong khu vực vô trùng. Bất cứ bồn rửa nào được lắp đặt trong khu vực sạch phải được làm bằng vật liệu thích hợp, như thép không gỉ, không chảy tràn, và phải được cung cấp nước có chất lượng nước uống được. Phải thận trọng để tránh cho hệ thống thoát nước khỏi bị ô nhiễm bởi các chất thải nguy hiểm. Trong quá trình chế biến, phải tránh sự phát tán trong không khí các vi sinh vật và virus gây bệnh được sử dụng trong sản xuất, và phải tránh khả năng bị nhiễm bởi các loại virus khác hoặc các chất khác, bao gồm cả các tác nhân gây nhiễm từ nhân viên.

21.4.4 Ánh sáng, nhiệt, quạt thông gió, và nếu cần thiết, các hệ thống điều hoà không khí phải được thiết kế để duy trì nhiệt độ và độ ẩm thích hợp, nhằm giảm thiểu sự ô nhiễm và đảm bảo nhân viên được thoải mái khi làm việc với quần áo bảo hộ. 

Nhà xưởng phải ở tình trạng được bảo dưỡng tốt. Tình trạng nhà xưởng phải được xem xét thường xuyên, và việc sửa chữa phải được tiến hành ở vị trí, thời điểm cần thiết. Phải chú ý đặc biệt để đảm bảo các hoạt động sửa chữa, bảo dưỡng nhà xưởng không ảnh hưởng xấu tới sản phẩm. Phải có đủ không gian, phù hợp với các thao tác diễn ra, cho phép công việc được tiến hành thuận lợi, và thông tin và giám sát có hiệu quả. 

Tất cả nhà xưởng và các phòng phải sạch, và đảm bảo vệ sinh ở mọi thời điểm. Nếu các phòng dùng sản xuất các chất sinh học được sử dụng cho mục đích khác chúng phải được vệ sinh một cách kỹ lưỡng, và nếu cần thiết, phải được tẩy trùng trước khi lại bắt đầu sản xuất các sản phẩm sinh học. 

Khu vực được sử dụng để chế biến các nguyên liệu từ mô động vật, và vi sinh vật không cần thiết cho quá trình sản xuất hiện hành và cho việc tiến hành các thử nghiệm về súc vật và vi sinh vật, phải được tách riêng khỏi nhà xưởng được sử dụng cho sản xuất sản phẩm sinh học vô trùng và phải có hệ thống cung cấp khí hoàn toàn riêng biệt, với đội ngũ nhân viên riêng biệt.

21.4.5 Nếu sản phẩm được sản xuất theo chiến dịch, thì mặt bằng và thiết kế nhà xưởng, cũng như thiết bị phải cho phép tẩy trùng hữu hiệu bằng cách xông hơi, nếu cần thiết, cũng như cho phép làm vệ sinh và tẩy trùng sau mỗi đợt sản xuất.

21.4.6 Mẻ chủng và ngân hàng tế bào (Seed lot and cell bank) sử dụng để sản xuất các sản phẩm sinh học phải được bảo quản tách riêng khỏi các nguyên liệu khác. Chỉ những người có thẩm quyền mới được phép ra vào khu vực này.

21.4.7 Các sinh vật sống phải được xử lý trong các thiết bị đảm bảo sao cho việc nuôi cấy được duy trì ở trạng thái thuần khiết và không bị ô nhiễm trong quá trình chế biến.

21.4.8 Các sản phẩm như vacxin vi khuẩn chết, kể cả vắc xin sản xuất bằng kỹ thuật ADN tái tổ hợp (rADN), các độc tố và dịch chiết vi khuẩn, sau khi bất hoạt, có thể được đóng gói vào bao bì tại cùng nhà xưởng với các sản phẩm sinh học vô trùng khác, với điều kiện phải thực hiện các biện pháp khử tẩy trùng đầy đủ sau khi đóng gói, kể cả quá trình tiệt trùng và rửa, nếu thích hợp.

21.4.9 Các sinh vật tạo bào tử phải được xử lý trong các phương tiện được dành riêng cho nhóm chế phẩm này cho tới khi quá trình bất hoạt hoàn thành. Đối với Bacilus anthracis, Clostridium botulinum và Clostridium tetani, phải sử dụng nhà xưởng, thiết bị tuyệt đối dành riêng cho mỗi sản phẩm. Nếu việc sản xuất các sinh vật tạo bào tử được tiến hành theo chiến dịch ở một hay nhiều phương tiện thì chỉ được phép chế biến một sản phẩm tại một thời điểm.

21.4.10 Phải sử dụng các phương tiện và thiết bị dành riêng cho việc sản xuất các sinh phẩm dẫn xuất từ máu hoặc huyết tương của người.

21.4.11 Tất cả bao bì chứa các chất sinh học, bất kể ở giai đoạn sản xuất nào, phải có nhãn phân biệt được gắn một cách chắc chắn. Phải ngăn ngừa nhiễm chéo bằng cách thực hiện một số hoặc tất cả các biện pháp sau:

- Sản xuất và đóng lọ ở những khu vực riêng;

- Tránh việc sản xuất các sản phẩm khác nhau tại cùng một thời điểm, trừ khi chúng được tách biệt một cách hiệu quả;

- Kiềm chế sự phát tán của nguyên liệu bằng các phương tiện như chốt gió, lọc khí, thay đổi trang phục, rửa và khử nhiễm thiết bị một cách cẩn thận;

- Chống nguy cơ ô nhiễm do tái tuần hoàn không khí không được xử lý hoặc do sự tái xâm nhập ngẫu nhiên của khí thải;

- Sử dụng “hệ thống sản xuất khép kín”;

- Thực hiện các biện pháp chống sự tạo thành khí dung (đặc biệt là khi ly tâm và trộn);

- Loại bỏ các mẫu vi khuẩn gây bệnh ra khỏi những khu vực dùng để sản xuất các chất sinh học)

- Sử dụng các bao bì đã tiệt trùng hoặc đã được chứng minh có mức độ nhiễm vi sinh thật thấp.

21.4.12 Quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng phải được thực hiện trong khu vưc có áp suất dương, nhưng có thể chấp nhận áp suất âm tại khu vực dành riêng để sản xuất các tác nhân gây bệnh. Nói chung, bất kỳ sinh vật nào được coi là gây bệnh phải được xử lý trong các khu vực được thiết kế đặc biệt, có áp suất âm, phù hợp với yêu cầu khu trú sản phẩm liên quan.

21.4.13 Phải có các  bộ xử lý không khí dành riêng cho khu vực chế biến. Không khí từ các hoạt động liên quan đến các tác nhân gây bệnh không được tái tuần hoàn, và trong trường hợp các sinh vật thuộc Nhóm nguy cơ số 2, không khí phải được thổi qua lọc tiệt trùng, lọc này phải được kiểm tra thường xuyên về hiệu năng lọc.

21.4.14 Phải trang bị các hệ thống khử nhiễm đặc hiệu đối với chất thải khi có sử dụng các nguyên liệu nhiễm khuẩn hoặc có khả năng nhiễm khuẩn để sản xuất.

21.4.15 Đường ống, van, và các lọc gió phải được thiết kế phù hợp tạo thuận lợi cho việc vệ sinh và tiệt trùng. Các van của bồn lên men phải tiệt trùng được hoàn toàn bằng hơi nước. Lọc khí phải là loại kỵ nước và phải được thẩm định đối với mục đích sử dụng.

21.4.16 Số lượng nhỏ các chất được đo lường hoặc cân trong quá trình sản xuất (vd: các chất đệm...) có thể được lưu giữ trong khu vực sản xuất, miễn là chúng không được nhập trở lại tồn kho. Mặt khác các nguyên liệu khô dùng để pha chế đệm, môi trường nuôi cấy, v.v. phải được cân và pha thành dung dịch trong các khu vực kín, bên ngoài các khu vực tinh chế và khu vực vô trùng nhằm giảm thiểu sự nhiễm tiểu phân vào sản phẩm.

Read More

GMP Chế phẩm sinh học.21.3.Nhân sự

21.3 Nhân sự

21.3.1 Cơ sở sản xuất và nhân sự phải chịu sự quản lý của một người đã được huấn luyện về các kỹ thuật sử dụng trong sản xuất các sản phẩm sinh học. Người này có những kiến thức khoa học làm cơ sở cho quá trình sản xuất các sản phẩm sinh học. Nhân sự phải bao gồm các chuyên gia đã được huấn luyện thích hợp về các sản phẩm được sản xuất tại cơ sở.

21.3.2 Nhân viên làm việc trong khu vực sạch và vô trùng phải được lựa chọn cẩn thận, để đảm bảo họ chấp hành tốt các qui định trong thực hành sản xuất và không mắc bất kỳ một chứng bệnh nào hoặc điều kiện nào có thể ảnh hưởng xấu đến tính toàn vẹn của sản phẩm về mặt vi sinh vật hoặc ngược lại. Tiêu chuẩn cao về vệ sinh cá nhân và độ sạch là thiết yếu. Các nhân viên phải được hướng dẫn báo cáo bất kỳ điều kiện sức khỏe nào (như tiêu chảy, ho, cảm lạnh, nhiễm trùng da hoặc tóc, vết thương, sốt không rõ nguyên nhân) có thể thải ra một số lượng hoặc chủng loại bất thường của sinh vật vào môi trường làm việc. Phải qui định việc kiểm tra sức khoẻ cá nhân đối với các bệnh trên trước khi tuyển dụng và định kỳ sau đó. Nhân viên có bất kỳ một thay đổi nào về tình trạng sức khoẻ có thể ảnh hưởng xấu tới chất lượng sản phẩm phải được đưa ra khỏi khu vực sản xuất.

21.3.3 Chỉ một số lượng tối thiểu nhân viên cần thiết được có mặt trong khu vực sạch và vô trùng khi công việc đang được tiến hành. Cần cố gắng tối đa để tiến hành thanh tra, kiểm tra từ bên ngoài những khu vực này.

21.3.4 Trong ngày làm việc, nhân viên không được đi từ khu vực có vi sinh vật sống hoặc động vật được xử lý vào khu vực đang xử lý các sản phẩm khác hoặc sinh vật khác, trừ trường hợp đã thực hiện các biện pháp tẩy trùng, bao gồm cả việc thay đổi quần áo, giầy dép. Những nhân viên không liên quan đến quá trình sản xuất không được đi vào khu vực sản xuất, trừ khi thật cần thiết, và trong trường hợp này, họ phải được cung cấp quần áo bảo hộ vô trùng.

21.3.5 Những nhân viên tham gia vào quá trình sản xuất phải được tách riêng khỏi các nhân viên chịu trách nhiệm chăm sóc súc vật.

21.3.6 Phải đăng ký với cơ quan quản lý quốc gia tên và trình độ của những người chịu trách nhiệm thông qua hồ sơ chế biến lô.

21.3.7 Để đảm bảo sản xuất các sản phẩm với chất lượng cao, nhân viên phải được huấn luyện về Thực hành tốt sản xuất và Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm, trong các lĩnh vực thích hợp như vi khuẩn học, vi trùng học, hoá học, sinh học, y học, miễn dịch học và thuốc thú y.

21.3.8 Hồ sơ  huấn luyện phải được lưu giữ và phải thực hiện việc đánh giá định kỳ về hiệu quả của chương trình đào tạo.

21.3.9 Tất cả nhân viên tham gia vào sản xuất, bảo dưỡng, kiểm nghiệm và chăm sóc súc vật (và cả thanh tra viên) phải được tiêm phòng các vắc xin thích hợp, và nếu cần, phải thường xuyên được xét nghiệm xem có bị mắc lao tiến triển hay không. Ngoài việc tránh cho nhân viên tiếp xúc với các tác nhân nhiễm trùng, các chất độc và kháng nguyên tiềm ẩn cần thiết phải tránh cho lô sản xuất khỏi nguy cơ bị nhiễm bởi các chất trên.

21.3.10 Chỉ nhân viên đã được kiểm tra sức khoẻ thường xuyên mới được ra vào khu sản xuất vắc xin BCG. Trong trường hợp sản xuất các sinh phẩm dẫnmxuất từ máu người hoặc huyết tương, công nhân cần phải được tiêm vắc xin phòng bệnh viêm gan B.

Read More

GMP Chế phẩm sinh học.21.2.Nguyên tắc

21.2 Nguyên tắc

Việc sản xuất các sản phẩm sinh học phải được tiến hành phù hợp với các nguyên tắc cơ bản của GMP. Những điểm nêu trong hướng dẫn này phải được xem như là những yêu cầu bổ sung cho các qui định chung được nêu trong GMP, chúng có liên quan đặc biệt đến việc sản xuất, kiểm tra chất lượng các sản phẩm sinh học. Trong khi biên soạn hướng dẫn này, đã có xem xét thấu đáo đến nội dung dự thảo “Hướng dẫn về đảm bảo chất lượng các sản phẩm sinh học cho các cơ quan quản lý quốc gia”, bản cuối cùng của hướng dẫn này là phụ lục 2 của báo cáo thứ 42 của Ban chuyên gia WHO về tiêu chuẩn hóa sinh học.

Do cách thức sản xuất, kiểm tra chất lượng, và sử dụng các sản phẩm sinh học mang tính đặc thù, nên cần thiết phải có một số thận trọng đặc biệt. Không giống các dược phẩm truyền thống thường được sản xuất, kiểm tra chất lượng bằng các phương pháp hoá học, vật lý có tính lặp lại; các sản phẩm sinh học được sản xuất bằng các phương pháp có liên quan đến các tiến trình và nguyên liệu sinh học, như nuôi cấy tế bào, hoặc chiết xuất các chất từ cơ thể sống. Những quá trình này biểu hiện tính biến thiên vốn có, do vậy, các chủng loại và bản chất của sản phẩm phụ cũng biến đổi. Vì nguyên nhân này, trong quá trình sản xuất các sản phẩm sinh học, việc tuân thủ đầy đủ các nguyên tắc GMP là cần thiết cho tất cả các giai đoạn sản xuất, bắt đầu từ lúc hoạt chất được sản xuất.

Việc kiểm tra chất lượng các sản phẩm sinh học gần như luôn luôn gắn với các kỹ thuật sinh học có sự sai số lớn hơn nhiều so với các phương pháp hoá lý. Kiểm soát trong quá trình sản xuất đóng vai trò rất quan trọng vì một số khiếm khuyết có thể không phát hiện được thông qua các thử nghiệm trên thành phẩm. Hướng dẫn này không đưa ra các yêu cầu chi tiết đối với các loại sản phẩm sinh học cụ thể; cần chú ý tham khảo các hướng dẫn khác được WHO công bố, và đặc biệt là tài liệu “Yêu cầu đối với sản phẩm sinh học”, có nêu các yêu cầu đối với văc xin.

Read More

GMP Chế phẩm sinh học.21.1.Phạm vi điều chỉnh của hướng dẫn

21. Các chế phẩm sinh học

21.1 Phạm vi điều chỉnh của hướng dẫn

Hướng dẫn này nhằm bổ sung cho những hướng dẫn được nêu trong tài liệu Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP).

Các qui trình quản lý cần thiết để kiểm soát các sản phẩm sinh học phần lớn được xác định bằng nguồn gốc sản phẩm và phương pháp sản xuất. Trong phạm vi của hướng dẫn này, các quy trình sản xuất bao gồm:

- Nuôi cấy các chủng vi sinh vật và tế bào eukaryotic.

- Chiết xuất các chất từ mô sinh học, bao gồm cả người, động vật, và mô nuôi cấy (tác nhân kháng nguyên - allergens)

- Kỹ thuật (rADN) tái tổ hợp ADN

- Kỹ thuật lai tạo (hybridoma)

- Sự nhân giống vi sinh vật trong phôi hoặc động vật.

Các sản phẩm sinh học sản xuất theo các phương pháp này bao gồm kháng nguyên, kháng thể , vắc xin, hóc môn, cytokines, men, máu người toàn phần, và các dẫn suất của huyết tương, huyết thanh miễn dịch, globulin miễn dịch (bao gồm cả kháng thể đơn nhân), các sản phẩm của quá trình lên men (bao gồm các sản phẩm từ rDNA) và các chất chẩn đoán trong xét nghiệm sử dụng trong in vitro.

Read More