19.Tá dược: Hồ sơ tài liệu

19.6. Hồ sơ tài liệu

19.6.1. Quy định chung

Nhà sản xuất tá dược phải có một hệ thống bao quát tất cả các hồ sơ tài liệu và số liệu có liên quan đến yêu cầu của hệ thống quản lý chất lượng. Hồ sơ tài liệu và những thay đổi sau này đối với hồ sơ phải do nhân viên được giao nhiệm vụ rà soát lại và phê duyệt trước khi phát cho các lĩnh vực liên quan như đã nêu trong hồ sơ. Cần lưu giữ hồ sơ về việc những tài liệu nào để ở đâu. Những yêu cầu tối thiểu đối với hồ sơ tài liệu gồm có:

• để quy định một số lô duy nhất cho mỗi lô tá dược được xuất và/hoặc được chứng nhận.
• để chuẩn bị một hồ sơ lô.
• để chứng minh lô đã được sản xuất trong các điều kiện đạt GMP kể từ công đoạn chế biến bắt đầu áp dụng GMP cho tá dược.
• để chứng minh lô là đồng nhất theo tiêu chuẩn của nhà sản xuất. Điều này không đòi hỏi phải có công đoạn trộn cuối cùng cho các nguyên liệu đã được chế biến liên tục, nếu như các kiểm tra trong quá trình sản xuất chứng minh được là sản phẩm đạt tiêu chuẩn cho cả lô.
• để chứng minh lô đó không bị trộn lẫn với những nguyên liệu của lô khác vì mục đích giấu giếm hoặc pha loãng một chất không đạt tiêu chuẩn.
• để chứng minh lô đã được lấy mẫu theo đúng kế hoạch lấy mẫu và đảm bảo lấy đúng mẫu đại diện.
• để chứng minh lô đã được phân tích bằng các phép thử và phương pháp có căn cứ khoa học, được thiết kế để đảm bảo sản phẩm đạt tiêu chuẩn chấp nhận được về chất lượng, định tính và độ tinh khiết.
• để chứng minh lô có đủ số liệu nghiên cứu độ ổn định cho thời gian sử dụng dự kiến; những số liệu này có thể rút ra từ các nghiên cứu thực tế trên tá dược cụ thể hoặc từ các nghiên cứu độ ổn định của "sản phẩm mẫu" nhưng có đủ căn cứ để áp dụng tương tự cho tá dược đó.

19.6.2. Tiêu chuẩn

Cần xây dựng tiêu chuẩn của nguyên liệu ban đầu để tách biệt giữa những phép thử thường quy và những phép thử tiến hành không thường xuyên hoặc chỉ áp dụng cho nhà cung cấp mới. Các chuyên luận của dược điển, nếu có, có thể dùng làm cơ sở cho việc xây dựng các tiêu chuẩn nội bộ của nhà sản xuất.

Cần xây dựng phép thử định tính dương tính áp dụng duy nhất cho các tá dược thông qua công nghệ phân tích, ví dụ phương pháp phổ hồng ngoại và phương pháp sắc ký. Vấn đề quan trọng là nhà sản xuất phải xác định các tạp chất và đặt ra các giới hạn phù hợp cho các tạp chất này. Các giới hạn này phải dựa trên các số liệu độc tính phù hợp hoặc các giới hạn mô tả trong các dược điển quốc gia. Quy trình sản xuất phải được kiểm soát đầy đủ để đảm bảo lượng tạp chất không vượt quá mức giới hạn trong tiêu chuẩn.

Nhiều tá dược được chiết xuất từ hoặc được tinh lọc bằng cách sử dụng các dung môi hữu cơ. Những dung môi này thường được loại bỏ bằng cách sấy khô tá dược ướt. Do độc tính khác nhau và đôi khi còn chưa được biết đến của các dung môi, vấn đề quan trọng là tiêu chuẩn tá dược phải bao gồm các phép thử và giới hạn dư chất dung môi và các chất phản ứng khác.

Phải xác định tiêu chuẩn thùng chứa tá dược để đảm bảo tính đồng nhất trong việc bảo vệ sản phẩm trong quá trình vận chuyển từ nhà sản xuất tá dược đến cơ sở sản xuất dược phẩm. Các tiêu chuẩn này không chỉ đảm bảo cho các thùng chứa có đủ khả năng duy trì độ ổn định của sản phẩm, mà còn phải đạt yêu cầu bảo vệ trong khi vận chuyển bằng tàu biển, chống sự xâm nhập của côn trùng, trong quá trình xử lý, v.v.

19.6.3. Hồ sơ lô sản xuất

Các hệ thống máy tính ngày càng được sử dụng để triển khai, theo dõi, điều chỉnh và kiểm soát các quy trình sản xuất. Những hoạt động của hệ thống máy tính thường đi kèm với các biểu đồ theo dõi trên đó chỉ ra các thông số chủ yếu (ví dụ nhiệt độ) ở các khoảng thời gian phù hợp, hoặc thậm chí liên tục, trong suốt quá trình sản xuất. Trong các trường hợp khác, các phép đo lường chủ yếu (ví dụ như độ pH) có thể được hiển thị tạm thời trên màn hình nhưng không xuất hiện ở biểu đồ in ra.

Hồ sơ ghi nhận việc cho thêm các thành phần trong quá trình chế biến, thao tác trong thực tế được thực hiện bởi một người xác nhận được, và các thông tin khác thường được thấy trên các hồ sơ truyền thống, có thể bị thất lạc. Khi sử dụng máy tính và các thiết bị tinh vi khác cần chú trọng những vấn đề sau:

• hệ thống và quy trình cho thấy thiết bị và phần mềm đó trong thực tế hoạt động như dự kiến;
• kiểm tra và hiệu chuẩn máy móc thiết bị theo định kỳ phù hợp;
• lưu giữ các hệ thống lưu trữ thích hợp, ví dụ bản sao của chương trình và các file dữ liệu, bản sao của băng hoặc vi phim;
• đảm bảo những thay đổi trong chương trình chỉ do người có thẩm quyền thực hiện, những thay đổi này được ghi hồ sơ rõ ràng và được thẩm định.

19.6.4. Những tài liệu khác

Cần có các quy định về việc bảo quản và vận chuyển để đảm bảo sản phẩm khi đến nhà sản xuất còn giữ được các thuộc tính phù hợp về chất lượng. Vấn đề này thường được cùng thống nhất giữa bên bán và bên mua và được xác định từ trước khi sản phẩm được chuyển đi.

Cần thiết lập và thực hiện các quy trình bằng văn bản cho việc bảo dưỡng máy móc thiết bị. Tất cả các hoạt động bảo dưỡng tiến hành đều phải được ghi hồ sơ; có thể dưới dạng một sổ nhật ký, một cơ sở dữ liệu máy tính hoặc các hồ sơ tài liệu phù hợp khác, với điều kiện phải xác định được ai là người chịu trách nhiệm thực hiện mỗi công việc.

Read More

18. Hoạt chất dược dụng: Hồ sơ tài liệu

Hồ sơ tài liệu

Công thức gốc


18.23. Cần có các hướng dẫn bằng văn bản cho mỗi công đoạn sản xuất, bảo quản và kiểm tra chất lượng, các hướng dẫn phải được cập nhật khi cần thiết.

18.24. Cần có một công thức gốc bằng văn bản, trong đó ghi rõ các nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói (ghi rõ chất lượng và số lượng), cũng như chi tiết các quy trình sản xuất và kiểm tra chất lượng cho mỗi hoạt chất dược dụng. Nếu được, cần soạn thảo một công thức gốc cho mỗi cỡ lô chuẩn.

18.25. Những người có thẩm quyền và có kinh nghiệm trong sản xuất và kiểm tra chất lượng cần phải chịu trách nhiệm về nội dung cũng như việc phân phát các hướng dẫn và công thức gốc. Các tài liệu này cần được ký đầy đủ và ghi ngày tháng.

18.26. Công thức gốc đã hết hiệu lực cần được thu hồi và lưu giữ để tham khảo. Khi chuẩn bị các bản chụp công thức gốc phải tránh không để xảy ra các lỗi sao chụp.

18.27. Trong một số trường hợp nhất định, ví dụ như đợt sản xuất đầu tiên ngay sau khi sản xuất thử nghiệm, có thể cần phải sửa chữa lại công thức gốc. Bất kỳ một sửa
đổi nào cũng cần phải được phê duyệt chính thức và có chữ ký của (những) người có thẩm quyền. Tài liệu đã sửa chữa cần được nhanh chóng thay thế bằng công thức gốc mới được soạn thảo lại.

Hồ sơ lô

18.28. Bộ hồ sơ lô phải được hoàn tất trong khi sản xuất mỗi lô sản phẩm trung gian và hoạt chất dược dụng. Trong đó cần bao gồm một số phần liên quan đến công thức gốc và các thông tin sau đây:
a) tên sản phẩm (tên chung quốc tế không bị sở hữu, nếu có) hoặc công đoạn và cỡ cũng như số lô;
b) ngày của từng công đoạn sản xuất;
c) chi tiết sản xuất, kể cả thông tin về thiết bị sử dụng chính và sản lượng;
d) số lô hoặc số tham khảo (hoặc số kiểm nghiệm), nếu có, của nguyên liệu ban đầu sử dụng trong sản xuất;
e) ghi chép về những kiểm tra trong quá trình sản xuất và kết quả thu được;
f) chi tiết về bất kỳ sai lệch nào so với công thức gốc và chữ ký duyệt của người có thẩm quyền (bất kỳ một sai lệch không biết trước nào cũng đều phải được điều tra về những khía cạnh liên quan đến chất lượng sản phẩm);
g) các nguyên vật liệu thu hồi và quy trình áp dụng;
h) chữ ký tắt của nhân viên vận hành và chữ ký của người chịu trách nhiệm về các thao tác sản xuất, ngày ký.
i) tất cả các hồ sơ phân tích liên quan đến lô, hoặc số tham chiếu giúp truy cập lại sau này;
j) quyết định cho xuất hoặc loại một lô, có ngày tháng và chữ ký của người chịu trách nhiệm về quyết định đó;
k) việc rà soát hồ sơ sản xuất (xem phần 16.15)

18.29. Trong trường hợp cần phải sản xuất và kiểm tra chất lượng theo hợp đồng, điều này cần được nêu rõ trong hồ sơ lô.

18.30. Có thể ghi lại số liệu bằng các hệ thống điện toán xử lý số liệu hoặc bằng phương pháp chụp hình hay các phương tiện đáng tin cậy khác. Cần có công thức gốc và quy trình thao tác chuẩn chi tiết liên quan đến những hệ thống này và cần phải kiểm tra độ chính xác của các số liệu ghi chép. Nếu hồ sơ được quản lý bằng phương pháp xử lý số liệu điện toán, chỉ những người có thẩm quyền mới được nhập hoặc thay đổi số liệu, và cần phải ghi lại những phần thay đổi hay xoá bỏ; nên hạn chế việc truy cập bằng cách dùng mật khẩu hoặc biện pháp khác, và việc nhập các số liệu quan trọng cần phải được kiểm tra một cách độc lập. Hồ sơ lô được lưu giữ trên máy tính cần phải được bảo vệ bằng cách chuyển sang các đĩa từ, vi phim, bản in, hoặc các cách khác. Điều đặc biệt quan trọng là trong thời gian lưu giữ, số liệu phải luôn sẵn sàng khi cần.

Lưu giữ hồ sơ và mẫu đối chiếu

18.31. Cần lưu giữ hồ sơ sao cho có thể truy ngược lại các hoạt động liên quan đến việc sản xuất và kiểm nghiệm các hoạt chất dược dụng.

18.32. Hồ sơ và mẫu đối chiếu của hoạt chất dược dụng và sản phẩm trung gian nếu có, cần phải được lưu giữ ít nhất sau ngày hết hạn của thành phẩm một năm, hoặc
tới một ngày đã định nếu không quy định cụ thể ngày hết hạn.

Read More

15. Hồ sơ tài liệu trong GMP

15. Hồ sơ tài liệu

15.1. Nguyên tắc. Hồ sơ tài liệu tốt là một phần thiết yếu của hệ thống đảm bảo chất lượng và vì thế, cần phải có cho mọi khía cạnh của GMP. Mục đích của hồ sơ tài liệu là để xác định các tiêu chuẩn và quy trình cho tất cả các nguyên vật liệu và xác định phương pháp sản xuất cũng như kiểm tra chất lượng; để đảm bảo tất cả nhân viên có liên quan đến sản xuất đều hiểu cần phải làm gì vào lúc nào; đảm bảo những người được uỷ quyền có tất cả những thông tin cần thiết khi quyết định cho xuất một lô thuốc ra thị trường; và đảm bảo có những bằng chứng trên hồ sơ, có thể tìm lại được và cung cấp cho thanh tra những hồ sơ cũng như đầu mối để tiến hành điều tra. Hồ sơ tài liệu đảm bảo có số liệu cần thiết cho việc thẩm định, rà soát và phân tích thống kê. Việc thiết kế và sử dụng hồ sơ tài liệu tuỳ thuộc vào nhà sản xuất. Trong một số trường hợp một vài hoặc toàn bộ các tài liệu mô tả dưới đây được gộp chung với nhau, nhưng thường chúng được tách riêng.

Quy định chung

15.2. Hồ sơ tài liệu cần được thiết kế, soạn thảo, rà soát và phân phát một cách thận trọng. Hồ sơ tài liệu phải tuân thủ các phần có liên quan của giấy phép sản xuất và lưu hành.

15.3. Hồ sơ tài liệu phải được người có thẩm quyền phù hợp phê duyệt, ký và ghi  ngày tháng. Không được thay đổi hồ sơ tài liệu khi chưa được phép.

15.4. Hồ sơ tài liệu phải có nội dung rõ ràng: nêu rõ tiêu đề, bản chất và mục đích của hồ sơ. Phải trình bày có trật tự và dễ kiểm tra. Những tài liệu sao chụp phải rõ ràng và dễ đọc. Khi sao chụp các tài liệu gốc để có tài liệu làm việc không được có sai sót trong quá trình sao chụp.

15.5. Hồ sơ tài liệu phải thường xuyên được rà soát và cập nhật. Khi một tài liệu đã được sửa đổi, cần phải có hệ thống ngăn ngừa việc vô ý sử dụng những phiên bản cũ. Những tài liệu đã được thay thế phải được lưu lại trong một thời gian phù hợp.

15.6. Những hồ sơ tài liệu đòi hỏi phải nhập số liệu, thì số liệu nhập phải rõ ràng, dễ đọc và không tẩy xoá được. Cần có đủ khoảng trống cho việc nhập số liệu đó.

15.7. Bất kỳ thay đổi nào đối với một tài liệu cũng phải được ký và ghi ngày; việc thay đổi phải bảo đảm có thể đọc được thông tin cũ. Khi cần phải ghi lại cả lý do thay đổi.

15.8. Cần lập hồ sơ hoặc hoàn tất hồ sơ khi tiến hành bất kỳ hoạt động nào sao cho mọi hoạt động quan trọng liên quan đến sản xuất dược phẩm đều có thể truy ngược lại được. Hồ sơ sổ sách phải được lưu giữ cho đến ít nhất một năm sau khi thành phẩm liên quan hết hạn.

15.9. Số liệu (và hồ sơ cần lưu giữ) có thể được ghi lại bằng hệ thống xử lý số liệu điện tử hoặc cách ghi hình hoặc các phương tiện đáng tin cậy khác. Cần phải có công thức gốc và quy trình thao tác chuẩn chi tiết liên quan đến hệ thống sử dụng và phải kiểm tra độ chính xác của số liệu ghi chép. Nếu hồ sơ tài liệu được xử lý bằng phương pháp xử lý số liệu điện tử, chỉ có người được uỷ quyền mới được phép nhập hoặc thay đổi số liệu trong máy tính, và luôn phải có một hồ sơ ghi lại các thay đổi hay xoá bỏ đó. Phải hạn chế truy cập bằng cách sử dụng mật khẩu hoặc các biện pháp khác và việc nhập các số liệu quan trọng cần được kiểm tra một cách độc lập. Hồ sơ lô được lưu trên máy tính phải được bảo vệ bằng cách sao lại sang băng từ, vi phim, in ra giấy, hoặc các biện pháp khác. Điều đặc biệt quan trọng là trong thời gian lưu giữ, số liệu phải luôn sẵn sàng khi cần truy cập.

Những hồ sơ tài liệu cần thiết

Nhãn

15.10. Nhãn dùng cho bao bì đựng, máy móc thiết bị hoặc nhà xưởng phải rõ ràng, không mập mờ và phải theo mẫu chung thống nhất của công ty. Thường bên cạnh câu chữ trên nhãn, việc sử dụng màu sắc để chỉ tình trạng cũng rất hữu ích (ví dụ đang biệt trữ, đã được chấp nhận, bị loại hoặc sạch).

15.11. Tất cả thuốc thành phẩm đều phải được nhận dạng bằng nhãn theo quy định của quốc gia, và ít nhất phải có những thông tin sau:

a) Tên sản phẩm;
b) Danh mục hoạt chất (nếu được, ghi tên chung quốc tế không sở hữu -INN), chỉ rõ lượng của mỗi hoạt chất, và công bố lượng tịnh, (ví dụ: số đơn vị liều lượng, cân nặng hoặc thể tích);
c) Số lô do nhà sản xuất đặt;
d) Ngày hết hạn ở dạng không mã hoá;
e) Những điều kiện bảo quản đặc biệt hoặc những thận trọng cần thiết trong
xử lý;
f) Hướng dẫn sử dụng và những cảnh báo và thận trọng cần thiết;
g) Tên và địa chỉ của nhà sản xuất hoặc công ty hay người chịu trách nhiệm đưa sản phẩm ra thị trường.

15.12. Đối với chất chuẩn, nhãn và/hoặc tài liệu đi kèm phải chỉ rõ hoạt lực hay nồng độ, ngày sản xuất, ngày hết hạn, ngày mở bao bì lần đầu, điều kiện bảo quản và số kiểm soát nếu có.

Tiêu chuẩn và quy trình kiểm nghiệm

15.13. Quy trình kiểm nghiệm mô tả trong hồ sơ tài liệu phải được thẩm định trong hoàn cảnh nhà xưởng và máy móc hiện có trước khi được phê duyệt để sử dụng cho kiểm nghiệm thường quy;

15.14. Cần có các tiêu chuẩn được phê duyệt phù hợp và ghi ngày tháng, bao gồm các phép thử định tính, định lượng, tạp chất, và chất lượng, đối với nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói và thành phẩm; nếu được cần có tiêu chuẩn cho cả sản phẩm trung gian và bán thành phẩm. Cần có các tiêu chuẩn đối với nước, dung môi và thuốc thử (ví dụ như các acid và bazơ) sử dụng trong sản xuất.

15.15. Mỗi tiêu chuẩn đều phải được phê duyệt, ký, ghi ngày tháng và lưu giữ ở bộ phận kiểm tra chất lượng, bộ phận đảm bảo chất lượng hoặc trung tâm hồ sơ tài liệu. Các tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm, thành phẩm và nguyên vật liệu bao gói được đề cập ở các khoản 15.18 - 15.21.

15.16. Có thể cần phải định kỳ sửa đổi lại các tiêu chuẩn để chúng phù hợp với các phiên bản mới của dược điển quốc gia hoặc các dược điển chính thức khác.

15.17. Cần phải có dược điển, các tiêu chuẩn tham khảo, phổ tham khảo và các tài liệu tham khảo khác trong phòng kiểm nghiệm.

Tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói

15.18. Tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu, bao bì sơ cấp và bao bì có in ấn nếu thích hợp cần có mô tả đối với nguyên vật liệu, trong đó có:

a) tên được đặt (nếu có thể nêu cả tên INN) và mã số nội bộ;
b) tham chiếu đến chuyên luận của dược điển, nếu có
c) các yêu cầu về định tính và định lượng, với giới hạn cho phép.

Tuỳ thuộc vào yêu cầu của công ty, tiêu chuẩn có thể có thêm các thông tin khác, ví dụ như:

a) nhà cung cấp và nhà sản xuất gốc của nguyên vật liệu;
b) một mẫu bao bì có in ấn;
c) hướng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình thực hiện;
d) điều kiện bảo quản và các thận trọng;
e) thời hạn bảo quản tối đa trước khi kiểm nghiệm lại.

Nguyên vật liệu bao gói phải đạt tiêu chuẩn, và phải tương thích với nguyên liệu và/hoặc sản phẩm chứa trong đó. Nguyên vật liệu cần được kiểm tra về tiêu chuẩn chất lượng, các sai hỏng và tính chính xác của các dấu hiệu nhận dạng.

15.19. Hồ sơ tài liệu mô tả quy trình kiểm nghiệm phải nêu rõ tần suất quy định đối với việc định lượng lại mỗi nguyên liệu ban đầu, tuỳ thuộc vào tuổi thọ của chúng.

Tiêu chuẩn đối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm

15.20. Cần có tiêu chuẩn đối với sản phẩm trung gian và bán thành phẩm. Các tiêu chuẩn phải tương tự như tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu hoặc thành phẩm, nếu phù hợp.

Tiêu chuẩn thành phẩm

15.21. Tiêu chuẩn thành phẩm cần có:

a) tên sản phẩm và mã tham khảo nếu có;
b) tên mỗi hoạt chất (và tên chung quốc tế không bị sở hữu - INN, nếu có);
c) công thức hoặc tham chiếu công thức;
d) mô tả dạng bào chế và chi tiết đóng gói;
e) hướng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình thực hiện;
f) yêu cầu về định tính và định lượng, với giới hạn cho phép;
g) điều kiện bảo quản và các thận trọng nếu có;
h) tuổi thọ.

Công thức gốc

15.22. Cần có công thức gốc được phê duyệt chính thức cho mỗi sản phẩm và mỗi cỡ lô sản xuất;

15.23. Công thức gốc cần có:

a) tên sản phẩm, có mã tham khảo của sản phẩm liên quan đến tiêu chuẩn của nó;
b) mô tả dạng bào chế, hàm lượng, và cỡ lô;
c) danh mục các nguyên liệu ban đầu được sử dụng (tên INN nếu có), lượng của mỗi chất, được mô tả bằng tên và ký hiệu tham khảo thống nhất cho loại nguyên liệu đó (cần nêu rõ chất nào sẽ bị mất đi trong quá trình chế biến);
d) công bố sản lượng thành phẩm dự kiến và giới hạn cho phép, và sản lượng sản phẩm trung gian, nếu có.
e) nêu địa điểm chế biến và thiết bị sử dụng chủ yếu;
f) các phương pháp, hoặc tham chiếu phương pháp, được sử dụng để chuẩn bị và vận hành các máy móc thiết bị quan trọng, ví dụ như làm vệ sinh (đặc biệt sau khi thay đổi sản phẩm), lắp đặt, hiệu chuẩn, vô trùng, sử dụng;
g) hướng dẫn chế biến chi tiết lần lượt từng bước (ví dụ: kiểm tra nguyên vật liệu, xử lý sơ bộ, trình tự thêm các nguyên vật liệu, thời gian trộn, nhiệt độ);
h) hướng dẫn đối với các kiểm tra trong quá trình sản xuất và các giới hạn tương ứng;
i) nếu cần, quy định về bảo quản sản phẩm, kể cả bao bì, nhãn và các điều kiện bảo quản đặc biệt;
j) những điều cần đặc biệt thận trọng.

Hướng dẫn đóng gói

15.24. Cần có các hướng dẫn đóng gói chính thức được phê duyệt cho mỗi sản phẩm, quy cách đóng gói và dạng đóng gói. Các hướng dẫn thường bao gồm, hoặc có tham chiếu, những nội dung sau:

a) tên sản phẩm;
b) mô tả dạng bào chế, hàm lượng, và đường sử dụng nếu có;
c) quy cách đóng gói được nêu bằng số lượng, trọng lượng, hoặc thể tích sản phẩm trong bao bì ngoài cùng;
d) danh mục đầy đủ tất cả các nguyên vật liệu bao gói cần cho một cỡ lô chuẩn, bao gồm số lượng, cỡ, và dạng, có mã hoặc số tham khảo liên quan đến tiêu chuẩn cho mỗi loại nguyên vật liệu bao gói;
e) nếu phù hợp, có ví dụ hoặc bản sao của nguyên vật liệu có in ấn có liên quan và mẫu của chúng, trên đó chỉ rõ chỗ nào ghi số lô và ngày hết hạn;
f) các thận trọng đặc biệt cần được thực hiện, kể cả phải kiểm tra kỹ khu vực và thiết bị đóng gói nhằm đảm bảo đã dọn quang dây chuyền trước và sau khi thực hiện hoạt động đóng gói;
g) mô tả thao tác đóng gói, bao gồm cả những thao tác phụ trợ quan trọng, và máy móc thiết bị sử dụng;
h) chi tiết những lần kiểm tra trong quá trình đóng gói, có hướng dẫn lấy mẫu và giới hạn cho phép.

Hồ sơ chế biến lô

15.25. Cần lưu giữ hồ sơ chế biến lô cho mỗi một lô sản xuất. Hồ sơ cần dựa trên những phần liên quan trong tiêu chuẩn gốc đã được duyệt hiện sử dụng. Phương pháp chuẩn bị hồ sơ cần được thiết kế sao cho tránh được những sai sót. (Nên sao chụp lại hoặc dùng các chương trình máy tính đã được thẩm định. Nên tránh việc chép tay lại các tài liệu đã được duyệt)

15.26. Trước khi bắt đầu chế biến, cần kiểm tra để đảm bảo máy móc thiết bị và nơi sản xuất không còn những sản phẩm, hồ sơ tài liệu hoặc nguyên vật liệu từ lô trước không cần thiết cho quy trình chế biến hiện tại, và máy móc thiết bị đã sạch và phù hợp cho mục đích sử dụng. Phải ghi chép lại việc kiểm tra này.

15.27. Trong khi pha chế, cần ghi lại những thông tin sau vào thời điểm tiến hành mỗi thao tác, và sau khi hoàn thành hồ sơ ghi chép phải được đề ngày tháng và do người chịu trách nhiệm pha chế ký tên:

a) tên sản phẩm;
b) số lô đang sản xuất;
c) ngày và giờ bắt đầu, ngày giờ thực hiện các công đoạn trung gian chính, và ngày giờ hoàn thành việc sản xuất;
d) tên người chịu trách nhiệm ở mỗi công đoạn sản xuất;
e) chữ ký tắt của nhân viên vận hành ở mỗi bước sản xuất chính và, nếu phù hợp, của người kiểm tra mỗi thao tác (ví dụ khi cân);
f) số lô và/hoặc số kiểm soát phân tích và khối lượng thực tế của mỗi nguyên liệu ban đầu (kể cả số lô và khối lượng của nguyên liệu phục hồi hoặc tái chế cho thêm vào);
g) bất kỳ thao tác chế biến liên có quan nào, và những máy móc thiết bị chính được sử dụng;
h) các kiểm tra trong quá trình sản xuất đã thực hiện, chữ ký tắt của người thực hiện, và kết quả;
i) lượng sản phẩm có được ở mỗi công đoạn sản xuất trọng tâm (sản lượng), và những nhận xét hoặc giải thích về những sai lệch có ý nghĩa so với sản lượng dự kiến;
j) ghi chú về những sự cố đặc biệt, nêu rõ chi tiết, có chữ ký duyệt những sai lệch so với công thức gốc.

Hồ sơ đóng gói lô

15.28. Cần lưu giữ hồ sơ đóng gói lô cho mỗi lô hoặc một phần của lô đã chế biến. Hồ sơ này cần dựa trên các phần liên quan của hướng dẫn đóng gói, và cần có phương pháp chuẩn bị các hồ sơ này để tránh những sai sót trong sao chép. (Nêu sử dụng biện pháp sao chụp hoặc dùng các chương trình máy tính đã được thẩm định. Tránh chép tay lại các tài liệu đã được duyệt)

15.29. Trước khi bắt đầu bất kỳ thao tác đóng gói nào, cần kiểm tra để đảm bảo máy móc thiết bị và nơi đóng gói không còn sản phẩm đóng gói trước đó, tài liệu, hoặc nguyên vật liệu không cần thiết cho thao tác đóng gói hiện tại, và máy móc thiết bị đã sạch và phù hợp cho mục đích sử dụng. Cần ghi chép lại việc kiểm tra đó.


15.30. Cần ghi chép lại những thông tin sau đây vào thời điểm thực hiện mỗi thao tác, cần ghi rõ ngày và tên người chịu trách nhiệm với chữ ký của người này hoặc mật khẩu máy tính:

a) tên sản phẩm, số lô, lượng bán thành phẩm chờ đóng gói, cũng như số lô và lượng thành phẩm dự kiến, lượng thành phẩm có được trong thực tế, và đối chiếu;
b) ngày và giờ thực hiện thao tác đóng gói;
c) tên người chịu trách nhiệm tiến hành các thao tác đóng gói;
d) chữ ký tắt của nhân viên vận hành ở các bước chính;
e) các kiểm tra nhận dạng và kiểm tra việc tuân thủ theo hướng dẫn đóng gói, kể cả các kết quả kiểm tra trong quá trình đóng gói;
f) chi tiết các thao tác đóng gói đã thực hiện, có nêu cả máy móc thiết bị và dây chuyền đóng gói đã sử dụng, và nếu cần, các hướng dẫn về việc bảo quản sản phẩm chưa đóng gói, hoặc hồ sơ ghi lại việc trả sản phẩm chưa đóng gói về khu vực bảo quản;
g) bất cứ khi nào có thể, lưu lại mẫu bao bì in sẵn, kể cả mẫu được duyệt để đem in, việc kiểm tra thường xuyên (nếu phù hợp) đối với số lô, ngày hết hạn và bất kỳ thông tin in thêm nào;
h) ghi chú về bất kỳ sự cố đặc biệt nào, bao gồm chi tiết những sai lệch so với hướng dẫn đóng gói, có văn bản phê duyệt của người có thẩm quyền;
i) số lượng và số tham khảo hay nhận dạng của tất cả bao bì in sẵn và bán thành phẩm đã xuất ra đóng gói, đã đóng gói, đã huỷ hoặc đã trả về kho, và số lượng sản phẩm có được để có thể đối chiếu đầy đủ.

Quy trình thao tác chuẩn và hồ sơ ghi chép

15.31. Cần có các quy trình thao tác chuẩn và hồ sơ ghi lại mỗi thao tác đã tiến hành hoặc, các kết luận đối với:

(a) Việc lắp đặt và thẩm định máy móc thiết bị;
(b) Các thiết bị phân tích và việc hiệu chuẩn thiết bị phân tích;
(c) Việc bảo dưỡng, làm vệ sinh và khử trùng;
(d) Những vấn đề cá nhân, bao gồm cả trình độ, đào tạo, trang phục và vệ sinh;
(e) Việc theo dõi môi trường;
(f) Việc kiểm soát côn trùng;
(g) Khiếu nại;
(h) Thu hồi;
(i) Những trường hợp bị trả lại.

15.32. Cần có quy trình thao tác chuẩn và hồ sơ về việc tiếp nhận nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói sơ cấp hoặc bao bì có in ấn.

15.33. Hồ sơ nhận hàng cần có:

a) tên nguyên vật liệu trên phiếu giao hàng và trên thùng hàng;
b) tên nội bộ và/hoặc mã nguyên vật liệu nếu khác so với tên ở mục (a);
c) ngày nhận;
d) tên nhà cung cấp, và nếu có thể, tên nhà sản xuất;
e) số lô hoặc số tham khảo của nhà sản xuất;
f) tổng khối lượng, và số thùng hàng đã nhận;
g) số lô quy định sau khi nhận;
h) bất kỳ nhận xét có liên quan nào khác (ví dụ tình trạng thùng hàng, v.v.)

15.34. Cần có các quy trình thao tác chuẩn cho việc dán nhãn, biệt trữ, và bảo quản nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói và các nguyên vật liệu khác, nếu phù hợp.

15.35. Cần có quy trình thao tác chuẩn cho mỗi loại thiết bị và dụng cụ (ví dụ: về việc sử dụng, hiệu chuẩn, vệ sinh, bảo dưỡng), các quy trình này phải được để gần máy móc thiết bị.

15.36. Cần có quy trình thao tác chuẩn cho việc lấy mẫu, trong đó chỉ rõ người được uỷ quyền lấy mẫu.

15.37. Hướng dẫn lấy mẫu cần có:

a) phương pháp lẫy mẫu và kế hoạch lấy mẫu;
b) dụng cụ lấy mẫu;
c) các thận trọng cần chú ý để tránh tạp nhiễm cho nguyên vật liệu hoặc làm mất phẩm chất nguyên vật liệu;
d) lượng mẫu cần lấy;
e) hướng dẫn việc chia nhỏ mẫu khi cần thiết;
f) loại bao bì dùng đựng mẫu, bao bì này dùng cho lấy mẫu vô trùng hay lấy mẫu thông thường và việc dán nhãn;
g) bất kỳ thận trọng đặc biệt cần lưu ý, đặc biệt đối với việc lấy mẫu nguyên vật liệu vô trùng hay độc hại.

15.38. Cần có quy trình thao tác chuẩn mô tả chi tiết hệ thống đánh số lô (mẻ), mục đích là để đảm bảo mỗi lô sản phẩm trung gian, bán thành phẩm hay thành phẩm đều được nhận dạng bằng một số đặc trưng riêng.

15.39. Quy trình thao tác chuẩn cho việc đánh số lô áp dụng cho công đoạn chế biến và công đoạn đóng gói tương ứng phải liên quan đến nhau.

15.40. Quy trình thao tác chuẩn cho việc đánh số lô phải đảm bảo không sử dụng trùng lặp cùng một số lô; điều này áp dụng cho cả việc tái chế;

15.41. Phải ngay lập tức ghi lại việc đánh số lô, ví dụ vào ghi trong nhật ký sản xuất. Khi ghi chép ít nhất phải nêu rõ ngày ra số lô, nhận dạng sản phẩm và cỡ lô.

15.42. Cần có quy trình bằng văn bản cho việc kiểm nghiệm nguyên vật liệu và sản phẩm ở mỗi công đoạn khác nhau trong quá trình sản xuất, trong đó mô tả phương pháp và thiết bị sử dụng. Phải ghi lại cả các phép thử đã tiến hành.

15.43. Hồ sơ phân tích ít nhất phải có các số liệu sau:

a) tên nguyên vật liệu hay sản phẩm và dạng bào chế, nếu thích hợp;
b) số lô và nhà sản xuất và/hoặc nhà cung cấp, nếu thích hợp;
c) tham chiếu tiêu chuẩn và quy trình kiểm nghiệm liên quan;
d) kết quả kiểm nghiệm, kể cả các nhận xét và tính toán, và tham chiếu tiêu chuẩn (giới hạn);
e) ngày và số tham chiếu của thử nghiệm;
f) chữ ký tắt của người thực hiện phép thử;
g) ngày tháng và chữ ký tắt của người xác minh phép thử và tính toán, nếu thích hợp;
h) một tuyên bố rõ ràng cho đạt hoặc loại (hoặc các quyết định khác về tình trạng) và ngày tháng và chữ ký của người được giao trách nhiệm.

15.44. Cần có quy trình duyệt xuất hoặc loại bằng văn bản đối với nguyên vật liệu và sản phẩm, đặc biệt đối với việc xuất thành phẩm ra thị trường của người được uỷ quyền.

15.45. Cần lưu giữ hồ sơ sổ sách về việc phân phối mỗi lô sản phẩm theo trật tự, ví dụ để tạo điều kiện cho việc thu hồi lô sản phẩm khi cần.

15.46. Cần lưu giữ hồ sơ về việc thẩm định, hiệu chuẩn, bảo dưỡng, làm vệ sinh, hoặc sửa chữa các máy móc thiết bị chính và quan trọng, nếu phù hợp, có nêu rõ ngày tháng và tên người thực hiện những công việc đó.

15.47. Việc sử dụng các máy móc thiết bị chính và quan trọng cũng như khu vực tiến hành chế biến sản phẩm cần được lưu hồ sơ thích hợp theo trật tự thời gian.

15.48. Cần có quy trình bằng văn bản giao trách nhiệm làm vệ sinh và khử trùng có mô tả với đủ chi tiết về lịch, phương pháp, thiết bị và vật liệu làm vệ sinh cũng như những cơ sở nhà xưởng và máy móc được làm vệ sinh. Những quy trình bằng văn bản này đó phải được thực hiện.

Read More

9. Nhân viên trong GMP

9. Nhân viên

9.1. Nguyên tắc: Việc thiết lập và duy trì một hệ thống đảm bảo chất lượng đạt yêu cầu và tính chính xác của việc sản xuất cũng như kiểm tra chất lượng dược phẩm và hoạt chất dược dụng phụ thuộc vào yếu tố con người. Vì vậy, phải có đủ nhân viên có trình độ để thực hiện tất cả các công việc thuộc phạm vi trách nhiệm của nhà sản xuất. Cần xác định rõ trách nhiệm cá nhân, trách nhiệm này phải được cá nhân có liên quan hiểu rõ và được ghi lại trong bản mô tả công việc.

Quy định chung

9.2. Nhà sản xuất cần có đủ nhân viên có trình độ chuyên môn cũng như kinh nghiệm thực tế cần thiết. Trách nhiệm giao cho mỗi cá nhân không nên quá nhiều khiến có thể dẫn đến nguy cơ đối với chất lượng sản phẩm.

9.3. Tất cả các cán bộ có trách nhiệm đều phải có bản mô tả công việc cụ thể và phải được giao quyền thích hợp để thực hiện các trách nhiệm đó. Nhiệm vụ của họ có thể được uỷ quyền cho các cán bộ cấp phó có trình độ đạt yêu cầu. Không nên có những khoảng hở cũng như sự chồng chéo thiếu lý giải trong trách nhiệm của các nhân viên liên quan đến việc áp dụng GMP. Nhà sản xuất phải có một sơ đồ tổ chức.

9.4. Tất cả nhân viên đều phải nắm bắt được các nguyên tắc GMP có ảnh hưởng tới họ và phải được đào tạo ban đầu cũng như đào tạo liên tục liên quan đến nhu cầu công việc của họ, kể cả về các hướng dẫn vệ sinh. Tất cả nhân viên đều phải được khuyến khích ủng hộ việc xây dựng và duy trì các tiêu chuẩn chất lượng cao.

9.5. Cần tiến hành các bước đề phòng người không có nhiệm vụ ra vào khu vực sản xuất, bảo quản và kiểm tra chất lượng. Những nhân viên không làm việc ở những khu vực này không được sử dụng những khu vực này thành lối qua lại.

Nhân viên chủ chốt

9.6. Nhân viên chủ chốt bao gồm trưởng bộ phận sản xuất, trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng và người được uỷ quyền. Những vị trí chủ chốt thường do nhân viên chính thức đảm nhiệm. Các vị trí trưởng bộ phận sản xuất và trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng cần độc lập với nhau. Trong các công ty lớn, có thể cần phải uỷ quyền một số chức năng, tuy nhiên trách nhiệm thì không thể uỷ thác.

9.7. Nhân viên chủ chốt chịu trách nhiệm giám sát việc sản xuất và kiểm tra chất lượng dược phẩm phải có các trình độ khoa học và kinh nghiệm thực tiễn theo quy định của luật pháp quốc gia. Chuyên ngành đào tạo của họ nên bao gồm ngành học phối hợp giữa:

(a) hoá học (hoá hữu cơ hoặc hoá phân tích) hoặc hoá sinh,
(b) công nghệ hoá,
(c) vi sinh học,
(d) dược khoa và công nghệ dược,
(e) dược lý hoặc độc chất học,
(f) sinh lý học, hoặc
(g) các ngành khoa học có liên quan khác.

Nhân viên chủ chốt cũng cần có đủ kinh nghiệm thực tế trong sản xuất và đảm bảo chất lượng dược phẩm. Để có được những kinh nghiệm như vậy, có thể cần phải có giai đoạn chuẩn bị để họ thực tập dưới sự hướng dẫn về chuyên môn.Trình độ chuyên môn khoa học và kinh nghiệm thực tế của các chuyên gia phải đạt tới mức sao cho họ có thể thực hiện các đánh giá chuyên môn một cách độc lập, dựa trên việc áp dụng các nguyên tắc và hiểu biết khoa học về những vấn đề thực tiễn gặp phải trong sản xuất và kiểm tra chất lượng dược phẩm.

9.8. Nói chung, các vị trí trưởng bộ phận sản xuất và trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng có một số trách nhiệm chung, hoặc cùng thực hiện một số công việc liên quan đến chất lượng. Tuỳ thuộc vào luật pháp quốc gia, những trách nhiệm này có thể bao gồm:
a) phê duyệt quy trình thao tác bằng văn bản và các tài liệu khác, kể cả các sửa đổi;
b) theo dõi và kiểm soát môi trường sản xuất;
c) bảo đảm vấn đề vệ sinh trong nhà máy;
d) thẩm định quy trình và hiệu chuẩn thiết bị phân tích;
e) đào tạo, kể cả việc áp dụng và các nguyên tắc đảm bảo chất lượng;
f) phê duyệt và theo dõi nhà cung cấp nguyên vật liệu;
g) phê duyệt và theo dõi nhà sản xuất theo hợp đồng;
h) quy định và theo dõi điều kiện bảo quản của nguyên vật liệu và sản phẩm;
i) thực hiện và đánh giá các kiểm soát trong quá trình;
j) lưu giữ hồ sơ;
k) theo dõi việc tuân thủ quy định về GMP;
l) kiểm tra, điều tra và lấy mẫu, nhằm theo dõi các yếu tố có thể có ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm.

9.9. Trưởng bộ phận sản xuất nhìn chung có những trách nhiệm sau:
a) đảm bảo sản phẩm được sản xuất và bảo quản theo đúng hồ sơ tài liệu phù hợp để có được chất lượng yêu cầu;
b) phê duyệt các hướng dẫn liên quan đến thao tác sản xuất, kể cả các kiểm tra trong quá trình sản xuất, và đảm bảo chúng được thực hiện một cách nghiêm ngặt;
c) đảm bảo hồ sơ sản xuất được đánh giá và ký bởi một người được giao nhiệm vụ này;
d) kiểm tra việc bảo trì nhà xưởng và máy móc thiết bị liên quan đến sản xuất;
e) đảm bảo việc thẩm định quy trình sản xuất và hiệu chuẩn các thiết bị kiểm soát đã được thực hiện và ghi chép lại trong hồ sơ và báo cáo;
f) đảm bảo việc thực hiện đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên sản xuất và việc đào tạo được điều chỉnh phù hợp với nhu cầu.

9.10. Trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng nhìn chung có những trách nhiệm sau:
a) duyệt hoặc loại nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm;
b) đánh giá hồ sơ lô;
c) đảm bảo tất cả các phép thử cần thiết đều được thực hiện;
d) phê duyệt các hướng dẫn lấy mẫu, tiêu chuẩn, phương pháp thử, và các quy trình kiểm tra chất lượng khác;
e) phê duyệt và theo dõi việc kiểm nghiệm theo hợp đồng;
f) kiểm tra việc bảo dưỡng cơ sở, nhà xưởng và máy móc thiết bị;
g) đảm bảo các thẩm định phù hợp, kể cả thẩm định phương pháp phân tích và hiệu chuẩn thiết bị kiểm nghiệm đã được thực hiện;
h) đảm bảo việc đào tạo ban đầu và đào tạo liên tục cho nhân viên bộ phận kiểm tra chất lượng và việc đào tạo được điều chỉnh cho phù hợp với nhu cầu.
Trách nhiệm khác của bộ phận kiểm tra chất lượng được tóm tắt trong phần 17.3 và 17.4.

9.11. Người đuợc uỷ quyền chịu trách nhiệm tuân thủ các quy định chuyên môn và quản lý liên quan đến chất lượng thành phẩm và chịu trách nhiệm phê duyệt cho xuất thành phẩm ra thị trường.

9.12. Người được uỷ quyền cũng tham gia vào các hoạt động khác, bao gồm:
(a) việc thực hiện (và xây dựng, nếu cần) hệ thống chất lượng;
(b) tham gia vào việc xây dựng sổ tay chất lượng của công ty;
(c) giám sát việc tự thanh tra định kỳ;
(d) giám sát bộ phận kiểm tra chất lượng;
(e) tham gia việc kiểm tra bên ngoài (kiểm tra nhà cung cấp);
(f) tham gia vào các chương trình thẩm định

9.13. Chức năng phê duyệt cho xuất một lô thành phẩm hoặc một sản phẩm có thể được giao cho một người có trình độ và kinh nghiệm phù hợp, người này sẽ xuất sản phẩm theo đúng quy trình đã được phê duyệt. Điều này thường được thực hiện bởi bộ phận đảm bảo chất lượng thông qua việc rà soát hồ sơ lô.

9.14. Người chịu trách nhiệm phê duyệt xuất một lô phải luôn đảm bảo rằng những yêu cầu sau đây được đáp ứng:
(a) các yêu cầu trong giấy phép lưu hành và giấy phép sản xuất sản phẩm đều được đáp ứng ở lô sản phẩm có liên quan;
(b) các nguyên tắc và hướng dẫn GMP của WHO đều được thực hiện;
(c) các quy trình sản xuất và kiểm nghiệm chủ yếu đều đã được thẩm định;
(d) tất cả các biện pháp kiểm tra và kiểm soát đều đã được thực hiện, có tính đến điều kiện sản xuất và hồ sơ sản xuất;
(e) bất kỳ thay đổi đã định trước hoặc sai lệch nào trong sản xuất và kiểm tra chất lượng đều phải được báo cáo theo một hệ thống báo cáo xác định trước khi cho xuất bất kỳ sản phẩm nào. Những thay đổi như vậy có thể cần phải thông báo cho cơ quan quản lý dược và phải được phê duyệt;
(f) bất kỳ một hoạt động lấy mẫu, thanh tra, kiểm nghiệm hay kiểm tra bổ sung nào đã được thực hiện hoặc triển khai, nếu cần, đối với những thay đổi định trước hoặc các sai lệch;
(g) tất cả hồ sơ sản xuất và kiểm tra chất lượng đều đã được hoàn tất và thông qua các cán bộ giám sát được đào tạo phù hợp;
(h) các biện pháp kiểm tra, tự thanh tra và kiểm tra tại chỗ phù hợp đều được thực hiện bởi các nhân viên có kinh nghiệm và được đào tạo thích hợp;
(i) trưởng bộ phận kiểm tra chất lượng đã chấp thuận lô;
(j) tất cả các yếu tố có liên quan đều đã được cân nhắc, kể cả các yếu tố không liên quan cụ thể đến lô đang được xem xét (ví dụ việc chia nhỏ các lô từ một lượng đầu vào chung, những yếu tố liên quan đến quá trình sản xuất liên tục)

Read More