GMP Thanh tra.26.2.Qúa trình thanh tra (Tiếp)

26.2.6 Tần số và thời gian thanh tra.

Tần số và thời gian của đợt thanh tra phải được xác định tuỳ theo loại thanh tra cũng như dựa vào khối lượng công việc và số lượng thanh tra viên. Các cơ sở sản xuất mới phải được thanh tra trước khi được cấp phép, và các trang bị, cơ sở mới phải được thanh tra trước khi hoạt động sản xuất được bắt đầu.

Đối với tất cả các hãng sản xuất, việc thanh tra phải được tiến hành theo lịch thường xuyên, lý tưởng nhất là thanh tra hàng năm.

Đối với các hãng lớn có nhiều sản phẩm được lưu hành, việc thanh tra cơ sở sản xuất có thể được chia ra thành nhiều đợt trong một thời gian kéo dài, ví dụ 5 năm, nếu đây là thời gian có hiệu lực của giấy phép sản xuất hoặc giấy chứng nhận GMP.

Thời gian thanh tra được xác định tùy theo quy mô của hãng và tùy vào mục đích của việc thanh tra. Đợt thanh tra có thể kéo dài từ vài ngày đến hai tuần hoặc kéo dài hơn nữa. Thời gian thanh tra cũng phụ thuộc vào số lượng thanh tra viên được cử đến thanh tra. ở nhiều nước, việc thanh tra được tiến hành bởi một (hoặc nhiều) thanh tra viên, đôi khi kèm với một chuyên gia, nếu tiến hành thanh tra việc sản xuất sản phẩm sinh học, khu vực sản xuất thuốc vô trùng, hoặc các cơ sở đặc biệt khác.

26.2.7 Chuẩn bị cho việc thanh tra

Việc thanh tra thuốc bắt đầu ở bàn làm việc của thanh tra viên. Phải xem xét các hồ sơ tài liệu liên quan có đến hãng được thanh tra, những tài liệu này do cơ quan quản lý thuốc cung cấp. Các tài liệu này có thể bao gồm giấy phép sản xuất, hồ sơ cho phép lưu hành của các sản phẩm chính, báo cáo về phản ứng phụ, hồ sơ khiếu nại và thu hồi, kết quả thử nghiệm của cơ quan quản lý và báo cáo thanh tra lần trước.

Các tài liệu của công ty, bao gồm các báo cáo hàng năm cho các cổ đông, hồ sơ khiếu nại, và các báo cáo tự thanh tra/thanh tra nội bộ là những nguồn thông tin có giá trị. Các báo cáo tự thanh tra, tuỳ theo luật lệ từng quốc gia, có thể bị từ chối cung cấp cho thanh tra viên. ở một số nước, có sự nhượng bộ như sau: hãng đưa báo cáo tự thanh tra cho thanh tra viên để nắm những thông tin chung sau khi báo cáo thanh tra đã được thanh tra viên hoàn thành. Trong bất cứ trường hợp nào, cũng cần phải xác minh tần số tự thanh tra, và khu vực nào của nhà máy đã được tự thanh tra.

Thanh tra viên phải xem xét các hồ sơ tài liệu liên quan có đến hãng được thanh tra

26.2.8 Tiến hành thanh tra

Thanh tra có thông báo trước bao gồm thanh tra thường xuyên để đánh giá nhà máy mới và dây chuyền sản xuất mới, và để quyết định việc gia hạn (đổi mới) giấy phép.

Thanh tra không thông báo trước là cần thiết đối với các đợt thanh tra rút gọn, tiếp theo và thanh tra đặc biệt. ở một số nước, tùy theo chính sách, thanh tra thường kỳ là không thông báo trước.

Các đợt thanh tra thường bắt đầu bằng cuộc gặp gỡ giữa thanh tra viên, đại diện của ban lãnh đạo công ty hoặc nhà máy, và người chịu trách nhiệm về sản phẩm hoặc khu vực bị thanh tra. Giấy uỷ quyền và quyết định thanh tra phải được xuất trình, lý do tiến hành thanh tra cũng cần được giải thích.

Công ty nên cử ít nhất một người đi theo đoàn thanh tra, người này nên có liên quan trực tiếp đến việc sản xuất ra sản phẩm là đối tượng của cuộc thanh tra. Người này cũng phải nắm rõ hệ thống chất lượng của công ty và tham gia vào chương trình tự thanh tra.

Theo sau cuộc họp có thể là việc xem xét các tài liệu của công ty hoặc đi đảo qua từng khu vực hoặc là cả hai. Điều này cho phép thanh tra viên hoàn thành kế hoạch thanh tra. Thanh tra viên nên tự xây dựng và tuân theo kế hoạch thanh tra của mình một cách độc lập, hơn là chấp nhận sự hướng dẫn của ban lãnh đạo công ty. Một số nguyên tắc cơ bản để tiến hành thanh tra như sau:

- Việc thanh tra phải được tiến hành càng sát với kế hoạch ban đầu càng tốt; các mục chuyên biệt đối với một số khu vực của cơ sở, như các tài liệu về thử nghiệm trong quá trình và tài liệu làm việc, có thể cần phải được kiểm tra ngay tại nơi thao tác. Cần chú ý thanh tra cả các hoạt động như xử lý nước, bảo quản mẫu, và thẩm định.

- Nên đi theo chiều của sản xuất từ khi tiếp nhận nguyên liệu ban đầu cho đến khi gởi hàng thành phẩm. Tần số của việc thu hồi, và trả lại hàng hoá cần được ghi nhận cẩn thận.

- Các tài liệu như công thức gốc, tiêu chuẩn thử nghiệm, qui trình thao tác chuẩn, và hồ sơ lô (bao gồm các đề cương phân tích, và các tài liệu liên quan đến việc kiểm tra nguyên liệu đã in ấn, và các thao tác dán nhãn) đòi hỏi phải được kiểm tra chặt chẽ. Ngoài yêu cầu kiểm tra các tài liệu, điều cần thiết là việc thanh tra phải dựa phần lớn trên những quan sát và tiến hành trong toàn bộ thời gian làm việc của nhà sản xuất. Thanh tra viên nên bắt đầu đi quan sát nhà máy càng sớm càng tốt sau khi đến nhà máy.

Công ty nên cử người đi theo đoàn thanh tra, người này nên có liên quan trực tiếp đến việc sản xuất ra sản phẩm là đối tượng của cuộc thanh tra

Thanh tra viên có thể sử dụng một danh mục câu hỏi (Checklist) ngắn gọn để đảm bảo tất cả các lĩnh vực hoạt động đã được thanh tra. Một checklist rất chi tiết, được xây dựng từ hướng dẫn GMP sẽ có ích cho việc đào tạo thanh tra viên. Kinh nghiệm cho thấy nếu bám cứng nhắc vào một checklist quá chi tiết có thể dẫn đến việc có thể bỏ sót những lĩnh vực dễ bị sai sót của hệ thống đảm bảo chất lượng của công ty/nhà máy đang bị thanh tra. Đối với thanh tra viên có kinh nghiệm, những hiểu biết về các điểm yếu của nhà sản xuất kết hợp với trực giác có thể còn tốt hơn sử dụng một checklist.

Chương trình thử nghiệm độ ổn định: Các thanh tra viên phải được thoả mãn rằng nhà sản xuất có một chương trình bằng văn bản qui định việc thường xuyên lấy mẫu tất cả các sản phẩm từ dây chuyền sản xuất để thử độ ổn định. Chương trình thử nghiệm đối với các mẫu thử độ ổn định cần sử dụng các điều kiện thích hợp về nhiệt độ và ánh sáng, và các phương pháp phân tích thích hợp cho nghiên cứu độ ổn định để có kết luận phù hợp với hạn dùng đã tuyên bố. Hệ thống phải cho phép tái đánh giá độ ổn định của sản phẩm sau khi có bất kỳ thay đổi nào trong quy trình hoặc trong công thức sản xuất.

Những thay đổi quan trọng về cơ sở, máy móc thiết bị, sản phẩm, hoặc nhân sự chủ chốt kể từ lần thanh tra sau cùng phải được ghi nhận. Nguyên tắc ở đây là những thay đổi thường đi kèm với những yếu kém hoặc nguyên nhân của việc không đáp ứng với yêu cầu của GMP. Ví dụ, một thiết bị mới đòi hỏi phải có sự thay đổi trong qui trình sản xuất; một sản phẩm mới có thể đòi hỏi những hồ sơ sản phẩm gốc mới, và sự ra đi của nhân viên chủ chốt như phụ trách kiểm tra chất lượng có thể dẫn tới

các thay đổi về hành vi hoặc qui trình. Đôi khi, một thanh tra viên có thể yêu cầu được tiếp cận với các nhà xưởng, tài liệu hoặc thông tin khác của công ty. Tốt nhất, thẩm quyền của thanh tra viên phải được xác định bởi pháp luật, nhưng trong khi còn thiếu những điều khoản pháp luật, pháp qui rõ ràng, qui định về GMP có thể được sử dụng như một hướng dẫn và thanh tra

viên cần phải có quyền xác minh sự đáp ứng với mọi yêu cầu được liệt kê trong qui định.

Thanh tra viên không được quan tâm đến các thông tin không có trong GMP, ví dụ về tài chính và nhân sự- nếu các thông tin này không liên quan đến trách nhiệm của công ty hoặc việc giáo dục, đào tạo nhân sự. ảnh và băng video thực hiện trong quá trình thanh tra có thể là những tài liệu minh hoạ rất tốt cho báo cáo. Luật lệ quốc gia cần qui định rằng thanh tra viên có quyền ghi hình trong quá trình thanh tra để dẫn chứng bằng tư liệu cho nhà xưởng sản xuất hoặc phòng kiểm nghiệm.

Trong nhiều trường hợp, các bức ảnh không gian về vị trí nhà máy sản xuất, có thể cùng với các khu xung quanh, có thể do công ty cung cấp cùng với những loại tài liệu có liên quan khác để đưa vào báo cáo.

Luật lệ quốc gia cần qui định rằng thanh tra viên có quyền ghi hình trong quá trình thanh tra để dẫn chứng bằng tư liệu cho nhà xưởng sản xuất hoặc phòng kiểm nghiệm

Thu thập mẫu. Việc thanh tra viên tiến hành lấy mẫu cho việc kiểm tra chất lượng bởi phòng kiểm tra chất lượng của quốc gia là điều bình thường. Mẫu thường được lấy từ thành phẩm xuất xưởng (tức là từ nhà kho thành phẩm), nhưng cũng có thể được lấy từ kho nguyên liệu hoặc kho sản phẩm trung gian (nguyên liệu đang chế biến). Nhằm bảo vệ tính toàn vẹn của mẫu lấy, bất cứ đề cương nào được sử dụng cho mục đích lấy mẫu cũng cần có qui trình cho việc lấy mẫu, phân tích mẫu và lưu hồ sơ tài liệu. Những thông tin sau đây phải được chỉ rõ:

- Tên của sản phẩm được lấy mẫu, số lô, ngày lấy, nguồn gốc, số lượng mẫu lấy, và những nhận xét về loại bao bì đóng gói và điều kiện bảo quản;

- Tình huống lấy mẫu, ví dụ nghi ngờ chất lượng không đạt, giám sát thường qui, kiểm tra sự phù hợp với GMP;

- Hướng dẫn việc niêm phong mẫu;

- Sự khẳng định bằng văn bản về việc nhận mẫu bởi thanh tra viên (có thể cùng với phiếu kiểm nghiệm của nhà sản xuất và các tài liệu hỗ trợ khác.

Nhà sản xuất, mà đại diện là người đi theo đoàn thanh tra, cần được khuyến khích lấy một tương tự từ cùng một lô đã được lấy mẫu, để tiến hành thử nghiệm tại công ty, nếu sau này vấn đề được xác định.

Trước khi thanh tra viên rời cơ sở được thanh tra, nên có cuộc thảo luận cuối cùng với ban lãnh đạo công ty. Nếu có thể, thanh tra viên liệt kê những điểm chưa đạt và trình bày những điều bất thường hoặc những quan sát khác mà lãnh đạo công ty có thể mong muốn phản hồi.

Read More

GMP Thanh tra.26.2.Qúa trình thanh tra

26.2 Quá trình thanh tra

Kế hoạch, tổ chức, phương pháp thanh tra, và mẫu báo cáo kết quả phải được xác định dựa trên mục đích chính xác của việc thanh tra. Bản chất của việc thanh tra thay đổi tùy theo mục đích thanh tra:

26.2.1 Thanh tra thường kỳ:

Đây là việc thanh tra đầy đủ tất cả các mặt của GMP và các qui định về cấp phép. Thanh tra loại này được tiến hành khi nhà sản xuất:

- Là cơ sở mới thành lập;

- Yêu cầu cấp mới giấy phép hoạt động;

- Đưa vào hoạt động dây chuyền mới hoặc sản phẩm mới, hoặc đã có những thay đổi đáng kể về phương pháp hoặc qui trình sản xuất, hoặc có những thay đổi về các nhân sự chủ chốt, nhà xưởng, thiết bị...

- Đã từng không đáp ứng các yêu cầu của GMP;

- Đã không được thanh tra trong 3-5 năm vừa qua.

Thanh tra thường kỳ là việc thanh tra đầy đủ tất cả các mặt của GMP

26.2.2 Thanh tra rút gọn:

Nhà sản xuất có một lịch sử luôn luôn đạt GMP qua các đợt thanh tra thường kỳ trước đó có thể được thanh tra rút gọn. Thanh tra chỉ tập trung vào một số lượng giới hạn các yêu cầu của GMP được lựa chọn như những yếu tố tiêu biểu cho việc thực hiện GMP, thêm vào đó là việc xác định bất kỳ thay đổi đáng kể nào đã xảy ra kể từ lần thanh tra trước. Khi được tập hợp lại những thông tin này sẽ chỉ ra thái độ chung của hãng đối với GMP. Các bằng chứng về việc không thoả mãn yêu cầu GMP quan sát được trong quá trình thanh tra rút gọn sẽ dẫn đến một cuộc thanh tra đầy đủ hơn.

26.2.3 Thanh tra tiếp theo (tái đánh giá hoặc tái thanh tra)

Thanh tra tiếp theo được thực hiện để theo dõi, đánh giá kết quả của các biện pháp khắc phục. Thanh tra loại này thường được tiến hành từ 6 tuần đến 6 tháng sau đợt thanh tra ban đầu, tùy thuộc vào bản chất của những thiếu sót và vào công việc phải thực hiện. Thanh tra tiếp theo chỉ giới hạn ở những yêu cầu GMP cụ thể không được tuân thủ hoặc đã được thực thi chưa đầy đủ.

26.3.4 Thanh tra đặc biệt:

Các đợt thanh tra đặc biệt là cần thiết để đảm bảo việc kiểm tra tại chỗ, theo sau những khiếu nại hoặc thu hồi liên quan đến những nghi ngờ sản phẩm có sai sót về chất lượng. Báo cáo về phản ứng phụ có hại cũng có thể chỉ ra rằng sản phẩm có thể đã có vấn đề. Những cuộc thanh tra như vậy có thể chỉ tập trung vào một sản phẩm, một nhóm các sản phẩm liên quan, hoặc các thao tác cụ thể như trộn, tiệt trùng hoặc dán nhãn.

Các đợt thanh tra đặc biệt cũng có thể được thực hiện để xác định cách thức một sản phẩm cụ thể được sản xuất làm điều kiện tiên quyết cho việc cấp giấy phép lưu hành hoặc cấp chứng nhận xuất khẩu. Một lý do khác của thanh tra đặc biệt là để thu thập những thông tin cụ thể về hoặc để điều tra những hoạt động cụ thể và để khuyến nghị nhà sản xuất về các yêu cầu của pháp luật.

Các đợt thanh tra đặc biệt là cần thiết để đảm bảo việc kiểm tra tại chỗ,

26.2.5 Xem xét hệ thống chất lượng:

Xem xét hệ thống chất lượng là một khái niệm tương đối mới. Mục đích của việc này là để mô tả hệ thống đảm bảo chất lượng đã được chứng minh là hoạt động đạt yêu cầu. Cần mô tả hệ thống chất lượng và những tiêu chuẩn phải được tuân thủ, thường là trong một sổ tay có chứa các tuyên bố về chính sách đảm bảo chất lượng của nhà sản xuất. Cũng phải xác định cơ cấu quản lý cần thiết để thực thi chính sách này, cùng với các qui trình trong mỗi lĩnh vực quản lý cần thiết để đảm bảo rằng các tiêu chuẩn chất lượng đầy đủ đã được đặt ra đối với sản phẩm, quy trình sản xuất được xác định đúng đắn, các ghi chép được lưu giữ, và các hoạt động kiểm tra chất lượng và bảo đảm chất lượng khác đã được tiến hành.

Read More

GMP Thanh tra cơ sở sản xuất thuốc

26. Thanh tra cơ sở sản xuất thuốc

Hướng dẫn này nhằm tăng cường sự hoà hợp về hoạt động thanh tra dược trong các nước thành viên của WHO. Đối tượng nhắm đến của tài liệu này là các thanh tra nhà nước, đặc biệt là các thanh tra làm việc tại các cơ quan quản lý quốc gia nhỏ, nhằm trợ giúp họ trong việc đánh giá sự tuân thủ của nhà sản xuất đối với GMP. Tài liệu này cũng có giá trị đối với các nhà sản xuất trong việc tiến hành tự thanh tra.

Các hướng dẫn này bao gồm thanh tra việc sản xuất và kiểm tra chất lượng các dạng bào chế dùng cho người và thú y và việc sản xuất, kiểm tra chất lượng các dược chất (hoạt chất dược dụng hoặc nguyên liệu dược) được sử dụng trong sản xuất các thuốc thành phẩm. Trong bối cảnh một quốc gia, phạm vi của hướng dẫn này có thể được mở rộng do những quy chế, quy định tương tự thường được áp dụng cho việc kiểm tra dược phẩm, và sản phẩm sinh học, các dụng cụ y tế, các sản phẩm để chẩn đoán, thực phẩm và các chất phụ gia thực phẩm. Trong tất cả các trường hợp, cùng áp dụng các nguyên tắc cơ bản như nhau.

Vấn đề thanh tra và cấp giấy phép cho các cơ sở sản xuất dược phẩm dựa trên cơ sở sự đáp ứng các yêu cầu của GMP là vấn đề sống còn của việc kiểm soát thuốc. Chúng cũng là cơ sở then chốt đối với các hoạt động của Hệ thống các chứng nhận về chất lượng thuốc lưu hành trong thương mại quốc tế của WHO, hệ thống chứng chỉ này đòi hỏi sự xác nhân của cơ quan quản lý có thẩm quyền tại nước xuất khẩu rằng sản phẩm đã nêu được sản xuất trong nhà xưởng và theo các quy trình đáp ứng với yêu cầu của GMP.

Hệ thống các chứng nhận về chất lượng thuốc lưu hành trong thương mại quốc tế của WHO

Các hướng dẫn này cũng thích hợp trong những trường hợp khác, bao gồm: Tự thanh tra hay thanh tra nội bộ của nhà máy sản xuất, hoặc một phần của hoạt động này được tiến hành bởi nhân sự của công ty.

Thanh tra bởi một cá nhân độc lập hoặc nhóm các cá nhân nhằm đánh giá hệ thống chất lượng của đơn vị theo các tiêu chuẩn ban hành bởi ISO hoặc BS hoặc với tiêu chuẩn quốc gia tương đương; Thanh tra nhà sản xuất hoặc nhà cung cấp bởi người có thẩm quyền của bên khách hàng.

Các tổ chức thanh tra chính phủ là cánh tay thi hành đắc lực của các cơ quan quản lý quốc gia. Chức năng của thanh tra là đảm bảo sự tuân thủ của nhà sản xuất đối với các điều khoản của giấy phép và đặc biệt là đối với các yêu cầu GMP. Mục đích là để kiểm tra và củng cố việc áp dụng các tiêu chuẩn chung về sản xuất và cấp giấy phép cho việc sản xuất các sản phẩm dược phẩm cụ thể. Mục đích đầu liên quan đến việc kiểm tra các hoạt động sản xuất và kiểm tra chất lượng trên cơ sở các hướng dẫn về GMP của WHO hoặc các yêu cầu xác định của từng quốc gia. Mục đích thứ hai đòi hỏi sự xác minh rằng các quy trình sản xuất và kiểm tra chất lượng được sử dụng trong sản xuất các dược phẩm cụ thể được thực hiện một cách đúng đắn và chúng phù hợp với các dữ kiện được cung cấp trong hồ sơ xin cấp giấy phép có liên quan. Tất nhiên, việc thanh tra sẽ phụ thuộc vào luật pháp quốc gia và các quy chế và các nguồn lực có sẵn.

Read More

GMP Thanh tra.26.1.Vai trò của thanh tra viên

26.1 Vai trò của thanh tra viên

Thanh tra viên phải được đào tạo trước và có kinh nghiệm thực tiễn trong sản xuất và/hoặc kiểm tra chất lượng dược phẩm. Dược sĩ, kỹ sư hoá, hoặc các nhà khoa học được đào tạo về sản xuất công nghiệp dược là có đủ tiêu chuẩn để xem xét.

Việc đào tạo tại chỗ phải bao gồm các kiến thức thu thập được khi đi kèm các thanh tra viên có kinh nghiệm xuống nơi thanh tra cũng như tham gia vào các khoá học, các buổi thảo luận về các chủ đề liên quan, bao gồm các công nghệ dược hiện đại, vi sinh vật và các khía cạnh thống kê trong kiểm tra chất lượng.

Trách nhiệm chủ yếu của một thanh tra viên là đưa ra một báo cáo chân thực, chi tiết về tiêu chuẩn của việc sản xuất và kiểm tra chất lượng áp dụng đối với các sản phẩm cụ thể. Tuy nhiên, việc thanh tra không nên chỉ giới hạn ở việc thu thập các chứng cứ về các sai sót, những điều bất thường và các sai lệch. Có thể đưa những khuyến nghị về cải tiến qui trình sản xuất và kiểm tra chất lượng, miễn là điều này nằm trong khuôn khổ chính sách quốc gia và không vi phạm những thoả thuận liên quan đến việc bảo mật các thông tin có giá trị thương mại.

Một thanh tra viên phải luôn đưa ra được những lời khuyên làm thế nào để cải tiến ví dụ quy trình thử nghiệm trong quá trình sản xuất, hoặc đưa ra những ý kiến tư vấn khác, mà những tư vấn này, theo ý kiến của thanh tra viên, phục vụ cho lợi ích công chúng. Một quá trình thanh tra phải được coi là cơ hội để trợ giúp, động viên nhà sản xuất đáp ứng với GMP và sửa chữa những sai sót cụ thể.

Thanh tra viên cần phải được đào tạo trước

Read More

GMP Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành.25.8.Các quyết định hành chính/quản lý tiếp theo

25.8 Các quyết định hành chính/quản lý tiếp theo

Bộ phận thanh tra cần khuyến cáo ngừng duyệt cấp đăng ký lưu hành nếu thấy có những sai lệch nghiêm trọng

Bộ phận thanh tra (nhóm thanh tra của cơ quan quản lý dược) cần khuyến cáo ngừng duyệt cấp đăng ký lưu hành nếu thấy có những sai lệch nghiêm trọng so với các quy định của GMP và những cam kết trong hồ sơ đăng ký có thể có ảnh hưởng bất lợi cho sản phẩm xin đăng ký. Ví dụ của những vấn đề nghiêm trọng là: Trình bày sai về những số liệu hoặc điều kiện liên quan đến các lô sản xuất trước khi được phép lưu hành.

Những lô sản xuất trước khi được phép lưu hành không được sản xuất theo đúng GMP. Những điểm không nhất quán và/hoặc sai lệch gây nghi ngờ đáng chú ý về tính xác thực của hồ sơ ghi chép. Nếu hồ sơ đăng ký bị từ chối cấp do không tuân thủ GMP, cần có biện pháp để đảm bảo những khắc phục cần thiết đã được thực hiện. Cơ quan quản lý dược cần cho hãng đăng ký biết về việc bộ phận thanh tra yêu cầu ngừng xét duyệt cấp đăng ký lưu hành và nêu rõ lý do của yêu cầu này.

Read More

GMP Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành.25.7.Lấy mẫu và kiểm nghiệm

25.7 Lấy mẫu và kiểm nghiệm

Việc thanh tra trước khi cấp phép lưu hành có thể bao gồm cả việc lấy mẫu để thẩm định phương pháp phân tích. Thông thường cỡ mẫu phải đủ cho ba lần kiểm tra đầy đủ các chỉ tiêu. Trừ khi phòng kiểm nghiệm có yêu cầu khác, mẫu sẽ được lấy như sau tuỳ thuộc vào dạng bào chế:

- viên nén và viên nang: 300 đơn vị;

- thuốc tiêm (đơn chất): 100 đơn vị;

- thuốc tiêm (phối hợp): 100 đơn vị cộng với 10 mẫu cho mỗi thành phần;

- thuốc bột uống: 10 đơn vị;

- thuốc nước uống: 1 lít.

Cùng với mẫu, cần phải thu thập các hồ sơ phân tích của nhà sản xuất, nghĩa là bản chụp các phương pháp phân tích được sử dụng ở phòng kiểm nghiệm được thanh tra và các báo cáo phân tích do hãng xin đăng ký tiến hành trên lô được lấy mẫu.

Báo cáo thẩm định phương pháp cũng có thể giúp hiểu rõ hơn và lặp lại phương pháp phân tích. Những khó khăn gặp phải trong khi thực hiện các phép phân tích có thể được giải quyết bằng việc trao đổi thông tin giữa hãng đăng ký và cơ quan kiểm nghiệm nhà nước.

Mẫu được kiểm nghiệm theo phương pháp ghi trong hồ sơ đăng ký. Nếu có vấn đề với phương pháp đó đòi hỏi phải có thêm thông tin của hãng đăng ký, thì giám đốc cơ quan kiểm nghiệm phải đánh giá tình huống và quyết định xem có cần liên hệ với hãng đăng ký hay không. Văn bản đề nghị việc này phải được kèm với hồ sơ nộp cho cán bộ thẩm định về phân tích. Mỗi bản báo cáo thẩm định/xác minh phương pháp phân tích cần có các thông tin sau:

Nhận dạng mẫu thử, mô tả sản phẩm được thử nghiệm và lời khẳng định về sự giống nhau giữa mẫu với sản phẩm mô tả trong hồ sơ đăng ký; Hồ sơ phân tích gốc có các phép tính toán, kết quả của tất cả các phép thử đã tiến hành, nhận xét của chuyên viên phân tích, các phổ, sắc ký đồ có liên quan, vv... và một so sánh các kết quả thu được với số liệu của hãng đăng ký và với các tiêu chuẩn được áp dụng. Đánh giá mỗi phép thử do hãng đăng ký và do cơ quan kiểm nghiệm tiến hành.

Mẫu thuốc dùng để thẩm định phương pháp phân tích

Một khuyến nghị xem phương pháp đó có chấp nhận được không, hay chỉ được chấp nhận sau khi có những thay đổi như yêu cầu, hoặc không chấp nhận được. Nếu không thu thập được mẫu trong khi thanh tra, kết quả kiểm nghiệm các mẫu do hãng đang ký nộp cũng có thể được sử dụng như các thông tin bổ trợ. Mẫu lưu, các hồ sơ tài liệu có liên quan và bản chụp các báo cáo kiểm nghiệm phải được lưu giữ theo trật tự thời gian và cho phép tìm lại được trong một khoảng thời gian như quy chế quốc gia quy định. Tất cả các nguyên vật liệu phải được lưu giữ trong thời gian ít nhất là 3 năm hoặc 1 năm sau khi thành phẩm hết hạn sử dụng.

Read More

GMP Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành.25.6.Tiến hành thanh tra

25.6 Tiến hành thanh tra

Cần nhấn mạnh việc đánh giá các quy trình sản xuất, kể cả việc xác minh số liệu và đánh giá sự tuân thủ GMP. Cần so sánh các quy trình sản xuất và kiểm tra chất lượng mô tả trong hồ sơ xin đăng ký lưu hành với những quy trình được sử dụng trong sản xuất các lô trước khi được cấp phép lưu hành. Nếu đã có tiền sử trong hồ sơ về việc lẫn lộn nhãn, thì cần thẩm định lại các quy trình đóng gói và kiểm tra việc dán nhãn. Cần lưu ý đến một chương trình nghiên cứu độ ổn định lâu dài.

Cần so sánh các quy trình sản xuất và kiểm tra chất lượng mô tả trong hồ sơ xin đăng ký lưu hành với những quy trình được sử dụng trong sản xuất các lô

Nhóm thanh tra sẽ phải xác định xem hồ sơ xin đăng ký có cung cấp các số liệu khoa học lý giải các quy trình và biện pháp kiểm soát sản xuất ở quy mô đầy đủ không. Việc thẩm định các quy trình sản xuất thiết yếu, kể cả việc thẩm định máy móc thiết bị, cũng cần được đánh giá. Tuy nhiên, thanh tra viên không nên khuyến nghị việc tạm dừng xét duyệt cấp số đăng ký nếu chỉ dựa vào việc cơ sở chưa thẩm định xong quy trình pha chế vô trùng hoặc không vô trùng trên nhiều lô ở quy mô đầy đủ, trừ khi số liệu nộp trong hồ sơ đăng ký được phát hiện có vấn đề về tính xác thực và không đầy đủ. Cần phải hiểu là việc thẩm định ở quy mô đầy đủ có thể được hoàn tất sau khi hồ sơ đăng ký đã được duyệt, nhưng phải xong trước trước khi xuất lô hàng thương phẩm đầu tiên cho khách hàng. Tuy nhiên, cũng cần phải có những số liệu nhất định trong hồ sơ để chứng minh rằng quy trình đóng chai vô trùng hoặc quy trình vô trùng đã được thẩm định. Nhiệm vụ của nhóm thanh tra là kiểm tra để xác định tính hợp pháp, tính xác thực và hoàn thiện của các số liệu này.

Những sản phẩm nghiên cứu thường được sản xuất ở các cơ sở khác với những cơ sở sản xuất quy mô đầy đủ. Những cơ sở này và các quy trình sản xuất và kiểm tra chất lượng có liên quan không được thanh tra thường xuyên, trừ phi việc thẩm định đối với việc chuyển giao phương pháp từ cơ sở sản xuất cho nghiên cứu sang cơ sở sản xuất thương mại bị thiếu hoặc có vấn đề. Các cơ sở này có thể được thanh tra định kỳ nếu đó là quy định của quy chế/luật lệ quốc gia.

Thẩm định máy móc thiết bị cũng là một điều cần thiết trong quá trình thanh tra

Cần nêu rõ chi tiết về tất cả các nhà sản xuất và nhà cung cấp các nguyên liệu ban đầu sử dụng trong sản xuất các lô trước khi được phép lưu hành. Cần đánh giá các đặc tính vật lý và tiêu chuẩn của dược chất sử dụng. Việc làm này đặc biệt quan trọng đối với các dạng bào chế rắn vì đối với các dạng bào chế này đặc tính vật lý của dược chất thường có ảnh hưởng tới tính đồng nhất, độ hoà tan và sự hấp thu của thuốc. 

Khi nhà sản xuất thay đổi nhà cung cấp hay nhà sản xuất dược chất dùng trong việc sản xuất các lô trước khi được phép lưu hành, hồ sơ đăng ký cần có số liệu chứng minh là các thành phẩm được hình thành từ dược chất do hai nguồn cung cấp khác nhau này đều đạt các tiêu chuẩn đã xây dựng, bao gồm các tiêu chuẩn nêu trong hồ sơ đăng ký. Tiêu chuẩn chất lượng cần nêu các đặc tính vật lý của dược chất.

Việc đưa thêm bất kỳ dược chất mới và/hoặc dạng bào chế mới nào vào môi trường sản xuất phải được đánh giá kỹ càng về ảnh hưởng của nó đối với các sản phẩm khác đang được sản xuất. Bất kỳ thay đổi cần thiết nào đối với nhà xưởng và phương tiện cũng phải được đánh giá về tác động của chúng đối với việc tuân thủ các nguyên tắc chung về GMP. Ví dụ, sản xuất một sản phẩm mới có độc tính, có hoạt lực mạnh hoặc dễ gây dị ứng có thể cần phải có thêm những biện pháp bổ trợ chống nhiễm chéo, hoặc cơ sở hiện đã vận hành hết công suất có thể cần phải có thêm diện tích để sản xuất sản phẩm mới. Việc đánh giá cũng nên bao gồm cả việc xác định xem có cần thay đổi giấy phép sản xuất hay không. Các trang thiết bị và quy trình trong phòng kiểm nghiệm phải được thẩm định. Tất cả các thanh tra trước khi cấp phép lưu hành đều phải bao gồm việc đánh giá các quy trình và phép thử trong phòng thí nghiệm, và việc rá soát các số liệu thô dùng để báo cáo kết quả kiểm nghiệm. Cần đánh giá tính hợp pháp và chính xác của các số liệu dùng trong việc xây dựng phương pháp thử. Nhóm thanh tra cần đặc biệt lưu ý đến các cơ sở mới thành lập, máy móc thiết bị mới lắp đặt và/hoặc các nhà cung cấp nguyên liệu mới. Nếu các cơ sở chưa được chấp thuận mà đã được sử dụng, cần phải báo cáo ngay lập tức. Thường thì không cần phải thanh tra những cơ sở như vậy.

Read More

GMP Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành.25.5.Bước chuẩn bị thanh tra

25.5 Bước chuẩn bị thanh tra

Nếu có thể, nhóm thanh tra cần bao gồm các cán bộ kiểm nghiệm và các chuyên gia khác, ví dụ chuyên gia về công nghiệp dược, hoặc nếu có, những người chuyên sâu về lĩnh vực này, nếu cần. Thành viên của nhóm có thể được giao thanh tra những hoạt động sản xuất mới hay cơ sở sản xuất có liên quan đến các sản phẩm không đạt. Nếu có thể, chuyên viên phân tích tham gia vào việc kiểm nghiệm sản phẩm đang xem xét nên có mặt trong nhóm thanh tra. Thanh tra trước khi cấp phép lưu hành thường được thực hiện bởi một thanh tra viên.

Nhóm thanh tra cần bao gồm các cán bộ kiểm nghiệm và các chuyên gia khác

Cần phải xác minh xem hãng xin đăng ký có sở hữu một giấy phép sản xuất phù hợp không, và việc sản xuất có được thực hiện theo đúng giấy phép sản xuất đó hay không.

Bước cơ bản trong thẩm định hồ sơ xin đăng ký là việc xác định xem thực tế nhà sản xuất có thực hiện đúng cam kết hay không. Nếu thanh tra viên chưa hiểu rõ về nhà sản xuất hay quy trình của họ, thì phải xem xét những thông tin trong hồ sơ xin đăng ký trước khi tiến hành thanh tra. Cơ quan quản lý thuốc nên cung cấp cho cán bộ thanh tra những thông tin có liên quan trong hồ sơ xin đăng ký. (Một số nước yêu cầu hãng xin đăng ký nộp thêm một bộ hồ sơ để chuyển cho nhóm thanh tra). Những thông tin cung cấp cho nhóm thanh tra cần bao gồm bản chụp phần sản xuất và kiểm tra chất lượng trong hồ sơ, cùng với các thông tin liên quan đến các lô sản xuất trước khi được phép lưu hành.

Cần cố gắng tiến hành việc thanh tra trước khi cấp phép lưu hành càng sớm càng tốt, bởi lẽ sự chậm trễ không cần thiết sẽ làm cho việc thẩm định hồ sơ bị chậm lại. Tuy nhiên, ở một số cơ sở việc xây dựng quy trình sản xuất có thể vẫn chưa được hoàn tất. Bên cạnh đó, có thể có những thay đổi đối với tình trạng hồ sơ, ví dụ có những sai sót lớn trong hồ sơ, hoặc việc đóng cửa một cơ sở phụ trợ có thể gây ảnh hưởng đến việc thanh tra. Trong bất kỳ trường hợp nào cũng cần có sự phối hợp giữa bộ phận thanh tra và hãng xin đăng ký về thời gian thích hợp cho việc thanh tra.

Đối với việc thanh tra những cơ sở mới có quy mô lớn liên quan đến nhiều hồ sơ xin đăng ký, rất cần phải có sự điều phối đặc biệt. Khi cần, việc thanh tra trước khi cấp phép lưu hành phải được điều phối với phòng kiểm nghiệm được giao thẩm định phương pháp kiểm nghiệm để cán bộ phòng kiểm nghiệm này có thể tham gia vào đợt thanh tra và lấy mẫu.

Read More

GMP Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành.25.4.Các ưu tiên

25.4 Các ưu tiên

Việc thanh tra trước khi cấp phép lưu hành có thể cần thiết đối với dược chất mới

Thanh tra trước khi cấp đăng ký lưu hành được xem là một phần quan trọng trong việc đánh giá hồ sơ và quy trình xét duyệt. Tuy nhiên, vì công việc này khá nặng nề, nên thanh tra thường không được tiến hành như một việc làm thường xuyên, mà chỉ đối với một số trường hợp đặc biệt khi có khả năng cơ sở không tuân thủ. Vì vậy, việc thanh tra trước khi cấp phép lưu hành có thể cần thiết đối với:

- Dược chất mới;

- Những thuốc có phạm vi điều trị hẹp, và những thuốc điều trị các bệnh nặng mà sự đáp ứng điều trị cần được đảm bảo;

- Những sản phẩm trước đó có liên quan tới các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, có khiếu nại, thu hồi, vv...

- Những sản phẩm khó sản xuất hoặc kiểm nghiệm, hoặc có độ ổn định không bảo đảm (và vì thế liên quan đến nguy cơ sai hỏng);

- Những hãng xin đăng ký lần đầu hoặc nhà sản xuất mới;

- Những hồ sơ xin đăng ký lưu hành của các nhà sản xuất trước đó đã không đạt GMP hoặc không đạt tiêu chuẩn chất lượng chính thức.

Đối với các hồ sơ xin đăng ký khác, cơ quan quản lý dược sẽ dựa vào kết quả thanh tra gần nhất đối với cơ sở của hãng xin đăng ký hoặc của nhà sản xuất cho việc sản xuất các dạng bào chế tương tự như sản phẩm xin đăng ký.

Read More

GMP Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành.25.3.Mục tiêu

25.3 Mục tiêu

Kiểm tra sự đầy đủ và chính xác của các thông tin sản xuất và kiểm nghiệm nộp trong hồ sơ xin đăng ký

Trước khi phê duyệt bất kỳ đơn xin cấp phép lưu hành nào cũng cần phải xác định xem tất cả các cơ sở tham gia trong sản xuất dạng bào chế thành phẩm có tuân thủ theo các nguyên tắc GMP và các cam kết trong đơn xin phép hay không. Thanh tra trước khi cấp phép lưu hành có những mục đích cụ thể sau:

Đánh giá việc tuân thủ GMP của cơ sở, cụ thể là đối với các khía cạnh về môi trường, quản lý chất lượng, nhân sự, cơ sở và trang thiết bị.

Đánh giá các quy trình và các biện pháp kiểm soát thực hiện trong sản xuất sản phẩm (các lô sản xuất trước khi được phép lưu hành), để xác định xem chúng có tuân thủ theo các cam kết trong hồ sơ xin đăng ký hay không.

Kiểm tra sự đầy đủ và chính xác của các thông tin sản xuất và kiểm nghiệm nộp trong hồ sơ xin đăng ký, và sự đồng nhất của các lô sản xuất trước khi được phép lưu hành với các lô thương phẩm dự kiến (đề cương thẩm định quy trình).

Thu thập mẫu để thẩm định và xác minh phương pháp phân tích nêu trong hồ sơ xin đăng ký lưu hành.

Read More

GMP Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành.25.2.Giải thích thuật ngữ

25.2 Giải thích thuật ngữ:

Sản xuất bao gồm tất cả các thao tác liên quan đến việc sản phẩm, sản xuất..... 

Các định nghĩa dưới đây áp dụng cho các thuật ngữ sử dụng trong hướng dẫn này. Trong những ngữ cảnh khác, chúng có thể có nghĩa khác.

Đơn xin phép: Đơn xin cấp phép lưu hành cho một thuốc mới

Nhà sản xuất: Một công ty thực hiện ít nhất một bước trong sản xuất

Sản xuất: Tất cả các thao tác liên quan đến việc mua nguyên vật liệu và sản phẩm, sản xuất (kể cả đóng gói), kiểm tra chất lượng, xuất xưởng, bảo quản, phân phối dược phẩm và các biện pháp kiểm soát có liên quan.

Thẩm định/xác minh phương pháp: Việc thẩm định phương pháp được thực hiện khi trong hồ sơ xin cấp phép lưu hành có các phương pháp phân tích không có trong dược điển, nhằm khẳng định phương pháp phân tích mà hãng đăng ký đề xuất là phù hợp cho mục đích quản lý. Nên có so sánh song song với phương pháp dược điển, nếu được. Việc xác minh phương pháp được thực hiện đối với các phương pháp có trong dược điển, nhằm khẳng định xem thành phẩm có thể được phân tích thoả đáng bằng phương pháp chính thức hay không.

Những lô sản xuất trước khi được phép lưu hành: Những lô sản xuất thử (pilot) hoặc sản xuất ở quy mô thí nghiệm để làm cơ sở cho hồ sơ xin đăng ký lưu hành, ví dụ những lô dùng cho các thử nghiệm lâm sàng chủ yếu và/hoặc dùng cho các nghiên cứu sinh khả dụng, tương đương sinh học và độ ổn định, và các lô thương phẩm.

Read More

GMP Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành.25.1.Quy định chung

Phần 4: Thanh tra

25. Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành

25.1 Quy định chung

Những hướng dẫn nêu ở đây là phần mở rộng cho những hướng dẫn trong "Hướng dẫn tạm thời về việc thành tra các cơ sở sản xuất dược phẩm"

Mục đích của một cuộc thanh tra, như được nêu trong phần giới thiệu của hướng dẫn, đó là:

- Kiểm tra và tăng cường sự tuân thủ các nguyên tắc thực hành sản xuất thuốc tốt nói chung (GMP)

- Cho phép việc sản xuất các dược phẩm cụ thể, thường thì theo một đơn xin cấp giấy phép lưu hành

Những hướng dẫn này áp dụng chủ yếu cho những thanh tra dạng thứ nhất, dù là điều kiện để được cấp giấy phép sản xuất, hoặc thanh tra định kỳ. Về cơ bản chúng liên quan đến các thanh tra đối với các cơ sở sản xuất và kiểm nghiệm được tiến hành trước khi cấp phép lưu hành một dược phẩm (giấy phép hoặc đăng ký sản phẩm).

Read More

GMP Thuốc phóng xạ.24.8.Đảm bảo chất lượng và kiểm tra chất lượng

24.8. Đảm bảo chất lượng và kiểm tra chất lượng

24.8.1. Dược phẩm phóng xạ hầu như luôn được sử dụng trước khi hoàn thành tất cả các phép thử kiểm tra chất lượng (ví dụ các phép thử về vô trùng, nội độc tố, tạp chất nuclide phóng xạ, v.v..). Do vậy việc thực hiện và tuân thủ chương trình đảm bảo chất lượng là đặc biệt cần thiết.

24.8.2. Đảm bảo chất lượng và/hoặc kiểm tra chất lượng phải bao gồm các trách nhiệm chính sau đây:

(a) Xây dựng các hướng dẫn chi tiết cho từng phép thử và phân tích;

(b) Đảm bảo nhận dạng và tách biệt thích hợp các mẫu thử để tránh lẫn lộn và nhiễm chéo;

(c) Đảm bảo việc theo dõi môi trường và việc thẩm định máy móc thiết bị và quy trình được thực hiện một cách thích hợp để đánh giá sự phù hợp của các điều kiện sản xuất.

(d) Cho phép sử dụng hoặc loại bỏ các nguyên liệu ban đầu và sản phẩm trung gian;

(e) Cho phép sử dụng hoặc loại bỏ các nguyên vật liệu bao gói và nhãn;

(f) Cho phép xuất xưởng hoặc loại bỏ một lô thành phẩm;

(g) Đánh giá sự phù hợp của các điều kiện cho việc bảo quản nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian và thành phẩm dược phóng xạ;

(h) Đánh giá chất lượng và độ ổn định của thành phẩm và khi cần, của nguyên liệu ban đầu và sản phẩm trung gian;

(i) Xác lập ngày hết hạn dựa trên thời hạn còn giá trị sử dụng của sản phẩmtrong điều kiện bảo quản quy định;

(j) Thiết lập và sửa đổi các quy trình kiểm tra và tiêu chuẩn chất lượng

(k) Chịu trách nhiệm lưu mẫu dược phẩm phóng xạ;

(l) Chịu trách nhiệm lưu giữ đầy đủ hồ sơ về việc phân phối dược phẩm phóng xạ.

24.8.3. Nếu quy mô của cơ sở cho phép, đảm bảo chất lượng và kiểm tra chất lượng nên được tổ chức thành hai bộ phận riêng biệt. Bộ phận đảm bảo chất lượng cũng phải chịu trách nhiệm theo dõi và thẩm định quy trình sản xuất.

Phòng kiểm nghiệm phải được thiết kế, trang bị và có quy mô khép kín

24.8.4. Phòng kiểm nghiệm của một nhà sản xuất phải được tách biệt khỏi khu vực sản xuất. Phòng kiểm nghiệm phải được thiết kế, trang bị và có quy mô khép kín, có đủ trang bị cho việc bảo quản tài liệu và mẫu, cho việc chuẩn bị hồ sơ và việc thực hiện các phép thử cần thiết.

24.8.5. Việc thực hiện tất cả các phép thử định tính và định lượng nêu trong tiêu chuẩn nguyên liệu ban đầu có thể được thay thế bằng các giấy chứng nhận của nhà cung cấp những nguyên vật liệu này, với điều kiện là:

(a) nhà sản xuất đã có lịch sử sản xuất đáng tin cậy;

(b) nhà sản xuất hay nhà cung cấp nguyên vật liệu đó được thanh tra thườngxuyên;

(c) nhà sản xuất thành phẩm phóng xạ phải thực hiện ít nhất một phép thử định tính đặc hiệu đối với nguyên liệu ban đầu.

24.8.6. Phải lưu giữ mẫu của sản phẩm trung gian và thành phẩm với số lượng đủ và trong điều kiện bảo quản phù hợp, cho phép thử nghiệm lại hoặc xác minh việc kiểm nghiệm lô. Những mẫu này phải được lưu giữ trong một khoảng thời gian bằng với tuổi thọ của các thành phần phóng xạ có liên quan. Tuy nhiên, điều này đôi khi không thực hiện được, ví dụ đối với các dược phẩm phóng xạ có thời gian bán huỷ ngắn.

24.8.7. Các qui trình lấy mẫu có thể được điều chỉnh thích hợp tuỳ theo mục đích của việc lấy mẫu, loại kiểm tra được áp dụng, bản chất của nguyên vật liệu được lấy mẫu (vd: tuỳ theo cỡ lô nhỏ, và/hoặc dung lượng phóng xạ). Quy trình này cần được mô tả trong một đề cương bằng văn bản.

Read More

GMP Thuốc phóng xạ.24.7.Hồ sơ sản xuất và phân phối

24.7. Hồ sơ sản xuất và phân phối

 Cần lưu giữ hồ sơ phân phối

24.7.1. Hồ sơ chế biến các lô sản xuất thường xuyên phải trình bày đầy đủ lịch sử quá trình sản xuất của mỗi lô dược phẩm phóng xạ, chứng tỏ rằng nó đã được sản xuất, kiểm nghiệm, đóng gói và phân phối theo đúng các quy trình bằng văn bản.

24.7.2. Các hồ sơ riêng rẽ về việc tiếp nhận, bảo quản, sử dụng và xử lý nguyên vật liệu phóng xạ phải được lưu giữ theo đúng các qui chế về bảo vệ chống nhiễm xạ

24.7.3. Cần lưu giữ hồ sơ phân phối. Vì việc trả lại sản phẩm phóng xạ là không thực tế, nên mục đích của quy trình thu hồi những sản phẩm này là để ngăn ngừa việc sử dụng chúng chứ không phải để chúng được trả lại. Nếu cần, phải thực hiện việc trả lại dược phẩm phóng xạ theo đúng các quy định về vận chuyển của quốc gia và quốc tế.

Read More

GMP Thuốc phóng xạ.24.6.Dán nhãn

24.6. Dán nhãn

24.6.1. Tất cả các sản phẩm phải được nhận biết rõ ràng bằng nhãn, và nhãn phải luôn được gắn trên bao bì trong mọi điều kiện bảo quản. Cần có một phần bao bì không phủ nhãn để có thể kiểm tra sản phẩm chứa bên trong. Nếu bao bì đóng gói trực tiếp không thích hợp cho việc dán nhãn, nhãn phải được dán trên bao bì ngoài. Cần cung cấp thông tin về cách đánh mã số lô sản phẩm cho các cơ quan quốc gia và/hoặc khu vực.

24.6.2. Nhãn dược phẩm phóng xạ phải theo đúng các quy chế quốc gia và các thoả ước quốc tế có liên quan. Đối với các dược phẩm phóng xạ có đăng ký, thì cơ quan quản lý quốc gia phải là người duyệt nhãn.

Nhãn phải luôn được gắn trên bao bì trong mọi điều kiện bảo quản

24.6.3. Nhãn trên bao bì cần chỉ rõ:

(a) tên sản phẩm và/hoặc mã nhận dạng sản phẩm;

(b) tên nuclide phóng xạ;

(c) tên nhà sản xuất hoặc công ty và/hoặc người chịu trách nhiệm đưa sản phẩm ra thị trường;

(d) hoạt tính phóng xạ trên đơn vị liều lượng:

- đối với chế phẩm dạng lỏng: tổng hoạt tính phóng xạ có trong cả đơn vị đóng gói, hoặc nồng độ phóng xạ trên mililít, tại thời điểm là ngày và giờ (nếu cần) công bố, và dung tích chất lỏng chứa trong bao gói;

- đối với chế phẩm dạng rắn, như chế phẩm đông khô: tổng hoạt tính phóng xạ tại thời điểm là ngày và giờ (nếu cần) công bố;

- đối với viên nang: hoạt tính phóng xạ tính trên mỗi viên tại thời điểm là ngày và giờ (nếu cần) công bố, và số lượng viên trong một bao gói;

- nếu có, ghi ký hiệu quốc tế về hoạt tính phóng xạ.

24.6.4. Nhãn trên bao bì ngoài cần nêu:

(a) thành phần định tính và định lượng;

(b) các chất đồng vị phóng xạ và lượng hoạt tính phóng xạ tại thời điểm gởi

hàng;

(c) đường dùng;

(d) ngày hết hạn

(e) điều kiện bảo quản đặc biệt;

(f) những thông tin bắt buộc liên quan đến các quy định vận chuyển chất phóng xạ;

24.6.5. Tờ hướng dẫn sử dụng trong bao bì ngoài phải có những thông tin và chỉ định sử dụng cụ thể của sản phẩm. Những thông tin này đặc biệt quan trọng đối với các kit pha chế sẵn (các kit lạnh), và phải có:

(a) tên sản phẩm và mô tả công dụng của sản phẩm;

(b) dung lượng của kit;

(c) các yêu cầu về định tính và chất lượng liên quan đến chất đánh dấu phóng xạ có thể được sử dụng để pha chế dược phẩm phóng xạ, đó là:

- các hướng dẫn pha chế dược phẩm phóng xạ, bao gồm khoảng hoạt tính và thể tích, với một tuyên bố về yêu cầu trong bảo quản đối với dược phẩm phóng xạ được pha chế;

- một tuyên bố về tuổi thọ của dược phẩm phóng xạ được pha chế;

- các chỉ định và chống chỉ định (trường hợp thai nghén, trẻ em, phản ứng với thuốc, vv...) của dược phẩm phóng xạ được pha chế;

- những cảnh báo và thận trọng đối với các thành phần và đối với dược phẩm được pha chế, kể cả các khía cạnh về an toàn phóng xạ;

- nếu có, nêu các đặc tính dược lý và độc tính của dược phẩm phóng xạ được pha chế, bao gồm đường thải và thời gian bán huỷ có hiệu lực;

- liều phóng xạ mà một bệnh nhân sẽ nhận được từ dược phẩm phóng xạ được pha chế;

- những thận trọng mà người sử dụng và bệnh nhân cần lưu ý khi pha chế và sử dụng sản phẩm, và những thận trọng đặc biệt trong việc huỷ bỏ bao bì và những phần của sản phẩm không dùng đến;

- khuyến nghị về công dụng của dược phẩm phóng xạ và liều lượng;

- tuyên bố về đường dùng của dược phẩm phóng xạ được pha chế;

- nếu có thể, thì đối với các kit đặc biệt, (nghĩa là những kit có khả năng biến đổi ngoài giới hạn khuyến nghị), cần có tiêu chuẩn và phương pháp cần thiết để kiểm tra mức độ tinh khiết của hoá chất phóng xạ.

Read More

GMP Thuốc phóng xạ.24.5.Sản xuất

24.5. Sản xuất

24.5.1. Cần có các quy trình thao tác chuẩn (SOP) cho tất cả các thao tác, các quy trình này cần được rà soát thường xuyên và được cập nhật. Mọi việc điền số liệu vào hồ sơ lô phải do nhân viên vận hành thực hiện và được một nhân viên vận hành khác hoặc giám sát viên kiểm tra một cách độc lập.

24.5.2. Tiêu chuẩn nguyên liệu ban đầu cần phải nêu chi tiết về nguồn cung cấp, nguồn gốc của nguyên liệu (nếu có thể), phương pháp sản xuất và các biện pháp kiểm soát nhằm đảm bảo chúng thích hợp cho sử dụng. Việc xuất thành phẩm phải có điều kiện nhất định dựa trên kết quả thoả đáng của các phép thử đối với nguyên liệu ban đầu.

24.5.3. Cần cân nhắc thận trọng tới việc thẩm định phương pháp tiệt trùng.

24.5.4. Nhiều máy móc thiết bị được sử dụng để chế biến dược phẩm phóng xạ. Nói chung, thiết bị sắc ký phải được dùng riêng cho việc chế biến và tinh chế một hoặc nhiều sản phẩm có cũng nuclide phóng xạ nhằm tránh nhiễm phóng xạ chéo. Cần phải xác định tuổi thọ của các cột. Cần đặc biệt thận trọng khi làm vệ sinh, tiệt trùng và vận hành các thiết bị làm đông khô sử dụng trong việc pha chế các kit.

24.5.5. Cần lập một danh sách các thiết bị chủ yếu, trong đó gồm có các thiết bị như cân, lò khử chí nhiệt tố, thiết bị chuẩn liều, máy lọc vô trùng, v.v.. khi một sai sót trong đọc kết quả, hoặc trong vận hành thiết bị có thể gây hại cho bệnh nhân sử dụng thành phẩm. Những thiết bị này phải được hiệu chuẩn hoặc thử nghiệm thường xuyên và phải được kiểm tra hàng ngày hoặc trước khi bắt đầu sản xuất. Kết quả của các thử nghiệm, kiểm tra như vậy phải được ghi vào hồ sơ sản xuất hàng ngày.

24.5.6. Có thể cần phải có các thiết bị đo lường phóng xạ đặc hiệu cũng như các chất chuẩn phóng xạ. Để đo lường thời gian bán huỷ rất ngắn cần phải liên hệ với các phòng thí nghiệm quốc gia để thực hiện hiệu chuẩn dụng cụ. Nếu không làm như thế được, phải sử dụng các biện pháp khác, ví dụ như các quy trình bằng văn bản.

24.5.7. Trong trường hợp các kit đánh dấu, quá trình đông khô phải được tiến hành trong điều kiện vô trùng. Nếu có dùng khí trơ, ví dụ như nitrogen, để đóng lọ, khí trơ này phải được lọc để loại bỏ khả năng nhiễm vi sinh.

Việc cấp phát, đóng gói và vận chuyển các dược phẩm phóng xạ phải tuân thủ các quy chế quốc gia

24.5.8. Việc cấp phát, đóng gói và vận chuyển các dược phẩm phóng xạ phải tuân thủ các quy chế quốc gia và các hướng dẫn quốc tế có liên quan.

Read More

GMP Thuốc phóng xạ.24.4.Nhà xưởng và máy móc thiết bị

24.4. Nhà xưởng và máy móc thiết bị

24.4.1. Nguyên tắc chung là nhà xưởng phải có vị trí, được thiết kế, xây dựng, sử dụng và bảo dưỡng sao cho phù hợp với các thao tác diễn ra tại đó. Những phòng thí nghiệm để xử lý nguyên vật liệu phóng xạ phải được thiết kế đặc biệt có tính đến những khía cạnh bảo vệ tránh ảnh hưởng của phóng xạ ngoài những yêu cầu về độ sạch và vô trùng. Những bề mặt bên trong (tường, sàn và trần) phải nhẵn, không thấm và không có các kẽ nứt; chúng không được tạo ra các tiểu phân và cho phép làm vệ sinh và khử nhiễm dễ dàng. Nếu có thể, không nên có các đường ống thoát nước, và, không được có đường ống thoát nước trong khu vực vô trùng, trừ trường hợp đặc biệt cần thiết.

24.4.2. Phải có các hệ thống xử lý đặc biệt đối với chất thải phóng xạ. Những hệ thống này phải được bảo dưỡng cẩn thận và có hiệu quả để bảo vệ cho nhân viên ở bên trong lẫn bên ngoài cơ sở sản xuất khỏi nguy cơ nhiễm và phơi nhiễm các chất thải phóng xạ.

Phải có các hệ thống xử lý đặc biệt đối với chất thải phóng xạ

24.4.3. Không được có các bồn rửa trong khu vực vô trùng. Bất kỳ loại bồn rửa nào lắp đặt trong các khu vực sạch khác phải bằng loại vật liệu phù hợp và phải được vệ sinh thường xuyên. Cần thận trọng tránh cho hệ thống thoát nước bị nhiễm các chất thải phóng xạ.

24.4.4. Hệ thống ánh sáng, sưởi, thông gió và điều hoà không khí (nếu cần) phải được thiết kế để duy trì nhiệt độ và độ ẩm thích hợp đảm bảo cho nhân viên làm việc mang quần áo bảo hộ lao động cảm thấy thoải mái. Nhà xưởng phải luôn ở trạng thái được sửa chữa bảo dưỡng tốt. Phải đánh giá điều kiện của nhà xưởng thường xuyên và tiến hành bảo dưỡng ở những nơi và vào lúc cần thiết. Cần đặc biệt thận trọng để đảm bảo việc sửa chữa, bảo dưỡng nhà xưởng không ảnh hưởng tới sản phẩm. Nhà xưởng phải có đủ diện tích cho các hoạt động diễn ra trong đó, cho phép công việc được thực hiện với hiệu suất cao và việc giám sát, trao đổi có hiệu quả. Tất cả nhà xưởng và các phòng trong đó đều phải sạch, vệ sinh và không bị nhiễm phóng xạ.

24.4.5. Việc thông gió của các cơ sở sản xuất dược phẩm phóng xạ phải đáp ứng các yêu cầu trong việc phòng ngừa tạp nhiễm cho sản phẩm và phơi nhiễm của nhân viên với chất phóng xạ. Cần duy trì áp suất và luồng khí phù hợp bằng các phương pháp cô lập và/hoặc khép kín thích hợp. Tất cả các hệ thống xử lý không khí ở khu vực phóng xạ và khu vực không phóng xạ đều phải được lắp đặt thiết bị báo động để nhân viên có thể biết được ngay khi những hệ thống này có vấn đề.

24.4.6. Phải sử dụng các cơ sở, nhà xưởng, thiết bị riêng biệt cho việc sản xuất bất kỳ dược phẩm phóng xạ nào có nguồn gốc từ máu hoặc huyết tương người. Các nồi hấp sử dụng trong khu vực sản xuất dược phẩm phóng xạ có thể được đặt sau một tấm chắn bằng chì để tránh phơi nhiễm phóng xạ cho nhân viên vận hành. Những nồi hấp này phải được kiểm tra mức độ nhiễm phóng xạ ngay sau khi sử dụng để giảm tối đa khả năng nhiễm chéo phóng xạ với các sản phẩm được hấp tiệt trùng sau đó.

Phải sử dụng các cơ sở, nhà xưởng, thiết bị riêng biệt cho việc sản xuất bất kỳ dược phẩm phóng xạ nào có nguồn gốc từ máu hoặc huyết tương người

24.4.7. Tất cả các bao bì đựng các dược chất phóng xạ cho dù ở công đoạn sản xuất nào cũng phải được dán nhãn nhận dạng một cách an toàn. Vận dụng một số hoặc đầy đủ các biện pháp sau có thể ngăn ngừa được nhiễm chéo:

- Chế biến và đóng lọ ở các khu vực riêng biệt;

- Tránh sản xuất các sản phẩm khác nhau cùng một lúc, trừ khi chúng được tách riêng một cách có hiệu quả;

- Hạn chế sự phát tán các nguyên vật liệu bằng cách sử dụng chốt gió, lọc khí, thay quần áo và rửa và khử nhiễm cẩn thận cho máy móc, thiết bị;

- Tránh nguy cơ nhiễm phóng xạ do sự hồi lưu của không khí chưa qua xử lý, hoặc do vô tình để lọt khí thải vào;

- Sử dụng “hệ thống khép kín” trong sản xuất;

- Thận trọng tránh tạo ra khí dung (aerosol);

- Sử dụng bao bì vô trùng.

24.4.8. Việc chế biến các sản phẩm vô trùng phải được tiến hành trong khu vực có áp suất dương. Nhìn chung, bất kỳ chất phóng xạ nào cũng phải được xử lý trong khu vực được thiết kế đặc biệt và duy trì dưới áp suất âm. Vì thế, việc sản xuất sản phẩm phóng xạ vô trùng phải được tiến hành dưới áp suất âm với vùng không khí xung quanh ở áp suất dương, đảm bảo đáp ứng được yêu cầu về chất lượng không khí.

24.4.9. Cần sử dụng các bộ xử lý không khí riêng cho khu vực phóng xạ và không phóng xạ. Không khí từ các thao tác có liên quan đến chất phóng xạ phải được thải ra qua các màng lọc thích hợp được kiểm tra hiệu quả lọc thường xuyên.

24.4.10. Các ống dẫn, van và lọc khí phải được thiết kế thích hợp nhằm tạo điều kiện cho việc làm vệ sinh và khử nhiễm có hiệu quả như thẩm định.

Read More

GMP Thuốc phóng xạ.24.3.Nhân sự

24.3. Nhân sự

24.3.1. Cơ sở sản xuất, dù là khoa dược phóng xạ, khoa dược phóng xạ tập trung, các viện và trung tâm nguyên tử, các cơ sở sản xuất hay các trung tâm PET, và nhân viên làm việc ở đó phải chịu sự kiểm soát của một người được có bằng cấp khoa học chính thức với kỹ năng chuyên sâu và kinh nghiệm thực hành nhất định trong lĩnh vực dược phóng xạ và vệ sinh phóng xạ. Các nhà khoa học, các kỹ thuật viên giúp việc phải được đào tạo sau đại học hoặc đào tạo kỹ thuật và có kinh nghiêm phù hợp với chức năng, nhiệm vụ của họ.

24.3.2. Những nhân viên cần phải làm việc trong các khu vực phóng xạ, khu vực sạch hoặc vô trùng phải được lựa chọn cẩn thận nhằm đảm bảo là họ sẽ tuân thủ các nguyên tắc thực hành phù hợp và không bị mắc bất kỳ bệnh tật gì có thể gây ảnh hưởng xấu tới tính toàn vẹn của sản phẩm. Tất cả nhân viên phải được kiểm tra tình trạng sức khoẻ khi tuyển dụng và định kỳ sau đó. Nhân viên có bất kỳ sự thay đổi nào về tình trạng sức khoẻ cá nhân (vd: bệnh về máu) đều phải tạm thời đưa ra khỏi khu vực có phơi nhiễm phóng xạ.

24.3.3. Chỉ một số lượng tối thiểu nhân viên cần thiết được phép có mặt trong khu vực sạch và vô trùng khi đang tiến hành công việc. Việc ra vào những khu vực này phải hạn chế khi đang pha chế các dược chất phóng xạ, các kit hoặc các bộ dụng cụ vô trùng. Nếu có thể, các quá trình kiểm tra, kiểm soát nên được thực hiện từ bên ngoài những khu vực này.

24.3.4. Trong ngày làm việc, nhân viên chỉ có thể qua lại giữa khu vực phóng xạ và không phóng xạ nếu tuân thủ theo các quy định an toàn trong kiểm soát phóng xạ (kiểm soát y tế).

24.3.5. Việc xuất xưởng một lô chỉ có thể do một dược sỹ hoặc người có trình độ khoa học được đăng ký chính thức phê duyệt. Những người này phải có trình độ, và kinh nghiệm phù hợp trong sản xuất dược phẩm phóng xạ.

24.3.6. Để đảm bảo sản xuất dược phẩm phóng xạ một cách an toàn, nhân viên cần phải được đào tạo về GMP, về việc xử lý an toàn đối với các nguyên vật liệu phóng xạ và về các quy trình an toàn phóng xạ. Họ cũng phải tham gia các khoá đào tạo định kỳ để đảm bảo tiếp cận kịp thời những tiến bộ mới nhất trong lĩnh vực của họ.

24.3.7. Cần lưu giữ hồ sơ về việc đào tạo cho nhân viên và tiến hành đánh giá định kỳ hiệu quả của các chương trình đào tạo.

24.3.8. Tất cả nhân viên tham gia vào việc sản xuất, bảo dưỡng và kiểm nghiệm đều phải thực hiện các hướng dẫn phù hợp về việc xử lý các sản phẩm phóng xạ và phải được theo dõi xem có khả năng bị nhiễm và/hoặc phơi nhiễm phóng xạ không.

Read More

GMP Thuốc phóng xạ.24.2.Các nguyên tắc

24.2. Các nguyên tắc

Dược phẩm phóng xạ phải được sản xuất theo đúng các nguyên tắc cơ bản của thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP). Vì vậy, những vấn đề nêu trong hướng dẫn này phải được coi là bổ trợ cho các yêu cầu chung về GMP đã ban hành trước đây và chúng có liên quan đặc biệt đến việc sản xuất và kiểm soát dược phẩm phóng xạ. Khi xây dựng hướng dẫn này, đã có sự cân nhắc thấu đáo đến các hướng dẫn an toàn phóng xạ của quốc tế cũng như của các quốc gia. Do có thời gian bán huỷ ngắn, cho nên nhiều dược phẩm phóng xạ được xuất xưởng và sử dụng cho bệnh nhân ngay sau khi được sản xuất, vì vậy đôi khi việc kiểm soát chất lượng các sản phẩm này phải thực hiện bằng phương pháp hồi cứu. Chính vì vậy việc thực hiện nghiêm ngặt các nguyên tắc GMP là điều bắt buộc.

Read More

GMP Thuốc phóng xạ.24.1.Phạm vi của hướng dẫn

24. Thuốc phóng xạ

24.1. Phạm vi của hướng dẫn

Mục đích của hướng dẫn này là để bổ sung cho những hướng dẫn đã ban hành đối với dược phẩm cũng như đối với dược phẩm vô trùng. Các quy trình quản lý cần thiết để kiểm soát dược phẩm phóng xạ phần lớn được xác định bởi nguồn gốc của các sản phẩm này và phương pháp sản xuất. Quy trình sản xuất trong phạm vi của hướng dẫn này bao gồm:

Việc pha chế các dược phẩm phóng xạ trong các khoa dược phóng xạ của bệnh viện

Việc pha chế các dược phẩm phóng xạ tại các khoa dược phóng xạ tập trung.

Việc sản xuất dược phẩm phóng xạ tại các trung tâm và các viện nghiên cứu nguyên tử và các cơ sở sản xuất.

Việc pha chế và sản xuất dược phẩm phóng xạ tại các trung tâm chụp bức xạ positron (PET)

Dược phẩm phóng xạ có thể được phân thành 4 nhóm như sau:

1. Sản phẩm phóng xạ dùng được ngay

2. Các chất tạo nuclide phóng xạ

3. Các thành phần không có tính phóng xạ (các kit) dùng để pha chế với một thành phần có tính phóng xạ (thường được tách ra từ một chất tạo nuclide phóng xạ) để được những hợp chất được đánh dấu phóng xạ

4. Các tiền chất dùng để đánh dấu phóng xạ những chất khác trước khi sử dụng (ví dụ mẫu lấy từ bệnh nhân).

Dược phẩm phóng xạ bao gồm các hợp chất vô cơ, hợp chất hữu cơ, các peptide, các protein, các kháng thể và đoạn kháng thể đơn vô tính (monoclonal) và các oligonucleotide được đánh dấu bằng các nuclide phóng xạ với thời gian bán huỷ có thể từ vài giây đến vài ngày.

Read More