GMP Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành.25.6.Tiến hành thanh tra

25.6 Tiến hành thanh tra

Cần nhấn mạnh việc đánh giá các quy trình sản xuất, kể cả việc xác minh số liệu và đánh giá sự tuân thủ GMP. Cần so sánh các quy trình sản xuất và kiểm tra chất lượng mô tả trong hồ sơ xin đăng ký lưu hành với những quy trình được sử dụng trong sản xuất các lô trước khi được cấp phép lưu hành. Nếu đã có tiền sử trong hồ sơ về việc lẫn lộn nhãn, thì cần thẩm định lại các quy trình đóng gói và kiểm tra việc dán nhãn. Cần lưu ý đến một chương trình nghiên cứu độ ổn định lâu dài.

Cần so sánh các quy trình sản xuất và kiểm tra chất lượng mô tả trong hồ sơ xin đăng ký lưu hành với những quy trình được sử dụng trong sản xuất các lô

Nhóm thanh tra sẽ phải xác định xem hồ sơ xin đăng ký có cung cấp các số liệu khoa học lý giải các quy trình và biện pháp kiểm soát sản xuất ở quy mô đầy đủ không. Việc thẩm định các quy trình sản xuất thiết yếu, kể cả việc thẩm định máy móc thiết bị, cũng cần được đánh giá. Tuy nhiên, thanh tra viên không nên khuyến nghị việc tạm dừng xét duyệt cấp số đăng ký nếu chỉ dựa vào việc cơ sở chưa thẩm định xong quy trình pha chế vô trùng hoặc không vô trùng trên nhiều lô ở quy mô đầy đủ, trừ khi số liệu nộp trong hồ sơ đăng ký được phát hiện có vấn đề về tính xác thực và không đầy đủ. Cần phải hiểu là việc thẩm định ở quy mô đầy đủ có thể được hoàn tất sau khi hồ sơ đăng ký đã được duyệt, nhưng phải xong trước trước khi xuất lô hàng thương phẩm đầu tiên cho khách hàng. Tuy nhiên, cũng cần phải có những số liệu nhất định trong hồ sơ để chứng minh rằng quy trình đóng chai vô trùng hoặc quy trình vô trùng đã được thẩm định. Nhiệm vụ của nhóm thanh tra là kiểm tra để xác định tính hợp pháp, tính xác thực và hoàn thiện của các số liệu này.

Những sản phẩm nghiên cứu thường được sản xuất ở các cơ sở khác với những cơ sở sản xuất quy mô đầy đủ. Những cơ sở này và các quy trình sản xuất và kiểm tra chất lượng có liên quan không được thanh tra thường xuyên, trừ phi việc thẩm định đối với việc chuyển giao phương pháp từ cơ sở sản xuất cho nghiên cứu sang cơ sở sản xuất thương mại bị thiếu hoặc có vấn đề. Các cơ sở này có thể được thanh tra định kỳ nếu đó là quy định của quy chế/luật lệ quốc gia.

Thẩm định máy móc thiết bị cũng là một điều cần thiết trong quá trình thanh tra

Cần nêu rõ chi tiết về tất cả các nhà sản xuất và nhà cung cấp các nguyên liệu ban đầu sử dụng trong sản xuất các lô trước khi được phép lưu hành. Cần đánh giá các đặc tính vật lý và tiêu chuẩn của dược chất sử dụng. Việc làm này đặc biệt quan trọng đối với các dạng bào chế rắn vì đối với các dạng bào chế này đặc tính vật lý của dược chất thường có ảnh hưởng tới tính đồng nhất, độ hoà tan và sự hấp thu của thuốc. 

Khi nhà sản xuất thay đổi nhà cung cấp hay nhà sản xuất dược chất dùng trong việc sản xuất các lô trước khi được phép lưu hành, hồ sơ đăng ký cần có số liệu chứng minh là các thành phẩm được hình thành từ dược chất do hai nguồn cung cấp khác nhau này đều đạt các tiêu chuẩn đã xây dựng, bao gồm các tiêu chuẩn nêu trong hồ sơ đăng ký. Tiêu chuẩn chất lượng cần nêu các đặc tính vật lý của dược chất.

Việc đưa thêm bất kỳ dược chất mới và/hoặc dạng bào chế mới nào vào môi trường sản xuất phải được đánh giá kỹ càng về ảnh hưởng của nó đối với các sản phẩm khác đang được sản xuất. Bất kỳ thay đổi cần thiết nào đối với nhà xưởng và phương tiện cũng phải được đánh giá về tác động của chúng đối với việc tuân thủ các nguyên tắc chung về GMP. Ví dụ, sản xuất một sản phẩm mới có độc tính, có hoạt lực mạnh hoặc dễ gây dị ứng có thể cần phải có thêm những biện pháp bổ trợ chống nhiễm chéo, hoặc cơ sở hiện đã vận hành hết công suất có thể cần phải có thêm diện tích để sản xuất sản phẩm mới. Việc đánh giá cũng nên bao gồm cả việc xác định xem có cần thay đổi giấy phép sản xuất hay không. Các trang thiết bị và quy trình trong phòng kiểm nghiệm phải được thẩm định. Tất cả các thanh tra trước khi cấp phép lưu hành đều phải bao gồm việc đánh giá các quy trình và phép thử trong phòng thí nghiệm, và việc rá soát các số liệu thô dùng để báo cáo kết quả kiểm nghiệm. Cần đánh giá tính hợp pháp và chính xác của các số liệu dùng trong việc xây dựng phương pháp thử. Nhóm thanh tra cần đặc biệt lưu ý đến các cơ sở mới thành lập, máy móc thiết bị mới lắp đặt và/hoặc các nhà cung cấp nguyên liệu mới. Nếu các cơ sở chưa được chấp thuận mà đã được sử dụng, cần phải báo cáo ngay lập tức. Thường thì không cần phải thanh tra những cơ sở như vậy.

Read More

GMP Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành.25.5.Bước chuẩn bị thanh tra

25.5 Bước chuẩn bị thanh tra

Nếu có thể, nhóm thanh tra cần bao gồm các cán bộ kiểm nghiệm và các chuyên gia khác, ví dụ chuyên gia về công nghiệp dược, hoặc nếu có, những người chuyên sâu về lĩnh vực này, nếu cần. Thành viên của nhóm có thể được giao thanh tra những hoạt động sản xuất mới hay cơ sở sản xuất có liên quan đến các sản phẩm không đạt. Nếu có thể, chuyên viên phân tích tham gia vào việc kiểm nghiệm sản phẩm đang xem xét nên có mặt trong nhóm thanh tra. Thanh tra trước khi cấp phép lưu hành thường được thực hiện bởi một thanh tra viên.

Nhóm thanh tra cần bao gồm các cán bộ kiểm nghiệm và các chuyên gia khác

Cần phải xác minh xem hãng xin đăng ký có sở hữu một giấy phép sản xuất phù hợp không, và việc sản xuất có được thực hiện theo đúng giấy phép sản xuất đó hay không.

Bước cơ bản trong thẩm định hồ sơ xin đăng ký là việc xác định xem thực tế nhà sản xuất có thực hiện đúng cam kết hay không. Nếu thanh tra viên chưa hiểu rõ về nhà sản xuất hay quy trình của họ, thì phải xem xét những thông tin trong hồ sơ xin đăng ký trước khi tiến hành thanh tra. Cơ quan quản lý thuốc nên cung cấp cho cán bộ thanh tra những thông tin có liên quan trong hồ sơ xin đăng ký. (Một số nước yêu cầu hãng xin đăng ký nộp thêm một bộ hồ sơ để chuyển cho nhóm thanh tra). Những thông tin cung cấp cho nhóm thanh tra cần bao gồm bản chụp phần sản xuất và kiểm tra chất lượng trong hồ sơ, cùng với các thông tin liên quan đến các lô sản xuất trước khi được phép lưu hành.

Cần cố gắng tiến hành việc thanh tra trước khi cấp phép lưu hành càng sớm càng tốt, bởi lẽ sự chậm trễ không cần thiết sẽ làm cho việc thẩm định hồ sơ bị chậm lại. Tuy nhiên, ở một số cơ sở việc xây dựng quy trình sản xuất có thể vẫn chưa được hoàn tất. Bên cạnh đó, có thể có những thay đổi đối với tình trạng hồ sơ, ví dụ có những sai sót lớn trong hồ sơ, hoặc việc đóng cửa một cơ sở phụ trợ có thể gây ảnh hưởng đến việc thanh tra. Trong bất kỳ trường hợp nào cũng cần có sự phối hợp giữa bộ phận thanh tra và hãng xin đăng ký về thời gian thích hợp cho việc thanh tra.

Đối với việc thanh tra những cơ sở mới có quy mô lớn liên quan đến nhiều hồ sơ xin đăng ký, rất cần phải có sự điều phối đặc biệt. Khi cần, việc thanh tra trước khi cấp phép lưu hành phải được điều phối với phòng kiểm nghiệm được giao thẩm định phương pháp kiểm nghiệm để cán bộ phòng kiểm nghiệm này có thể tham gia vào đợt thanh tra và lấy mẫu.

Read More

GMP Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành.25.4.Các ưu tiên

25.4 Các ưu tiên

Việc thanh tra trước khi cấp phép lưu hành có thể cần thiết đối với dược chất mới

Thanh tra trước khi cấp đăng ký lưu hành được xem là một phần quan trọng trong việc đánh giá hồ sơ và quy trình xét duyệt. Tuy nhiên, vì công việc này khá nặng nề, nên thanh tra thường không được tiến hành như một việc làm thường xuyên, mà chỉ đối với một số trường hợp đặc biệt khi có khả năng cơ sở không tuân thủ. Vì vậy, việc thanh tra trước khi cấp phép lưu hành có thể cần thiết đối với:

- Dược chất mới;

- Những thuốc có phạm vi điều trị hẹp, và những thuốc điều trị các bệnh nặng mà sự đáp ứng điều trị cần được đảm bảo;

- Những sản phẩm trước đó có liên quan tới các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, có khiếu nại, thu hồi, vv...

- Những sản phẩm khó sản xuất hoặc kiểm nghiệm, hoặc có độ ổn định không bảo đảm (và vì thế liên quan đến nguy cơ sai hỏng);

- Những hãng xin đăng ký lần đầu hoặc nhà sản xuất mới;

- Những hồ sơ xin đăng ký lưu hành của các nhà sản xuất trước đó đã không đạt GMP hoặc không đạt tiêu chuẩn chất lượng chính thức.

Đối với các hồ sơ xin đăng ký khác, cơ quan quản lý dược sẽ dựa vào kết quả thanh tra gần nhất đối với cơ sở của hãng xin đăng ký hoặc của nhà sản xuất cho việc sản xuất các dạng bào chế tương tự như sản phẩm xin đăng ký.

Read More

GMP Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành.25.3.Mục tiêu

25.3 Mục tiêu

Kiểm tra sự đầy đủ và chính xác của các thông tin sản xuất và kiểm nghiệm nộp trong hồ sơ xin đăng ký

Trước khi phê duyệt bất kỳ đơn xin cấp phép lưu hành nào cũng cần phải xác định xem tất cả các cơ sở tham gia trong sản xuất dạng bào chế thành phẩm có tuân thủ theo các nguyên tắc GMP và các cam kết trong đơn xin phép hay không. Thanh tra trước khi cấp phép lưu hành có những mục đích cụ thể sau:

Đánh giá việc tuân thủ GMP của cơ sở, cụ thể là đối với các khía cạnh về môi trường, quản lý chất lượng, nhân sự, cơ sở và trang thiết bị.

Đánh giá các quy trình và các biện pháp kiểm soát thực hiện trong sản xuất sản phẩm (các lô sản xuất trước khi được phép lưu hành), để xác định xem chúng có tuân thủ theo các cam kết trong hồ sơ xin đăng ký hay không.

Kiểm tra sự đầy đủ và chính xác của các thông tin sản xuất và kiểm nghiệm nộp trong hồ sơ xin đăng ký, và sự đồng nhất của các lô sản xuất trước khi được phép lưu hành với các lô thương phẩm dự kiến (đề cương thẩm định quy trình).

Thu thập mẫu để thẩm định và xác minh phương pháp phân tích nêu trong hồ sơ xin đăng ký lưu hành.

Read More

GMP Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành.25.2.Giải thích thuật ngữ

25.2 Giải thích thuật ngữ:

Sản xuất bao gồm tất cả các thao tác liên quan đến việc sản phẩm, sản xuất..... 

Các định nghĩa dưới đây áp dụng cho các thuật ngữ sử dụng trong hướng dẫn này. Trong những ngữ cảnh khác, chúng có thể có nghĩa khác.

Đơn xin phép: Đơn xin cấp phép lưu hành cho một thuốc mới

Nhà sản xuất: Một công ty thực hiện ít nhất một bước trong sản xuất

Sản xuất: Tất cả các thao tác liên quan đến việc mua nguyên vật liệu và sản phẩm, sản xuất (kể cả đóng gói), kiểm tra chất lượng, xuất xưởng, bảo quản, phân phối dược phẩm và các biện pháp kiểm soát có liên quan.

Thẩm định/xác minh phương pháp: Việc thẩm định phương pháp được thực hiện khi trong hồ sơ xin cấp phép lưu hành có các phương pháp phân tích không có trong dược điển, nhằm khẳng định phương pháp phân tích mà hãng đăng ký đề xuất là phù hợp cho mục đích quản lý. Nên có so sánh song song với phương pháp dược điển, nếu được. Việc xác minh phương pháp được thực hiện đối với các phương pháp có trong dược điển, nhằm khẳng định xem thành phẩm có thể được phân tích thoả đáng bằng phương pháp chính thức hay không.

Những lô sản xuất trước khi được phép lưu hành: Những lô sản xuất thử (pilot) hoặc sản xuất ở quy mô thí nghiệm để làm cơ sở cho hồ sơ xin đăng ký lưu hành, ví dụ những lô dùng cho các thử nghiệm lâm sàng chủ yếu và/hoặc dùng cho các nghiên cứu sinh khả dụng, tương đương sinh học và độ ổn định, và các lô thương phẩm.

Read More

GMP Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành.25.1.Quy định chung

Phần 4: Thanh tra

25. Hướng dẫn thanh tra trước khi duyệt cho phép lưu hành

25.1 Quy định chung

Những hướng dẫn nêu ở đây là phần mở rộng cho những hướng dẫn trong "Hướng dẫn tạm thời về việc thành tra các cơ sở sản xuất dược phẩm"

Mục đích của một cuộc thanh tra, như được nêu trong phần giới thiệu của hướng dẫn, đó là:

- Kiểm tra và tăng cường sự tuân thủ các nguyên tắc thực hành sản xuất thuốc tốt nói chung (GMP)

- Cho phép việc sản xuất các dược phẩm cụ thể, thường thì theo một đơn xin cấp giấy phép lưu hành

Những hướng dẫn này áp dụng chủ yếu cho những thanh tra dạng thứ nhất, dù là điều kiện để được cấp giấy phép sản xuất, hoặc thanh tra định kỳ. Về cơ bản chúng liên quan đến các thanh tra đối với các cơ sở sản xuất và kiểm nghiệm được tiến hành trước khi cấp phép lưu hành một dược phẩm (giấy phép hoặc đăng ký sản phẩm).

Read More

GMP Thuốc phóng xạ.24.8.Đảm bảo chất lượng và kiểm tra chất lượng

24.8. Đảm bảo chất lượng và kiểm tra chất lượng

24.8.1. Dược phẩm phóng xạ hầu như luôn được sử dụng trước khi hoàn thành tất cả các phép thử kiểm tra chất lượng (ví dụ các phép thử về vô trùng, nội độc tố, tạp chất nuclide phóng xạ, v.v..). Do vậy việc thực hiện và tuân thủ chương trình đảm bảo chất lượng là đặc biệt cần thiết.

24.8.2. Đảm bảo chất lượng và/hoặc kiểm tra chất lượng phải bao gồm các trách nhiệm chính sau đây:

(a) Xây dựng các hướng dẫn chi tiết cho từng phép thử và phân tích;

(b) Đảm bảo nhận dạng và tách biệt thích hợp các mẫu thử để tránh lẫn lộn và nhiễm chéo;

(c) Đảm bảo việc theo dõi môi trường và việc thẩm định máy móc thiết bị và quy trình được thực hiện một cách thích hợp để đánh giá sự phù hợp của các điều kiện sản xuất.

(d) Cho phép sử dụng hoặc loại bỏ các nguyên liệu ban đầu và sản phẩm trung gian;

(e) Cho phép sử dụng hoặc loại bỏ các nguyên vật liệu bao gói và nhãn;

(f) Cho phép xuất xưởng hoặc loại bỏ một lô thành phẩm;

(g) Đánh giá sự phù hợp của các điều kiện cho việc bảo quản nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian và thành phẩm dược phóng xạ;

(h) Đánh giá chất lượng và độ ổn định của thành phẩm và khi cần, của nguyên liệu ban đầu và sản phẩm trung gian;

(i) Xác lập ngày hết hạn dựa trên thời hạn còn giá trị sử dụng của sản phẩmtrong điều kiện bảo quản quy định;

(j) Thiết lập và sửa đổi các quy trình kiểm tra và tiêu chuẩn chất lượng

(k) Chịu trách nhiệm lưu mẫu dược phẩm phóng xạ;

(l) Chịu trách nhiệm lưu giữ đầy đủ hồ sơ về việc phân phối dược phẩm phóng xạ.

24.8.3. Nếu quy mô của cơ sở cho phép, đảm bảo chất lượng và kiểm tra chất lượng nên được tổ chức thành hai bộ phận riêng biệt. Bộ phận đảm bảo chất lượng cũng phải chịu trách nhiệm theo dõi và thẩm định quy trình sản xuất.

Phòng kiểm nghiệm phải được thiết kế, trang bị và có quy mô khép kín

24.8.4. Phòng kiểm nghiệm của một nhà sản xuất phải được tách biệt khỏi khu vực sản xuất. Phòng kiểm nghiệm phải được thiết kế, trang bị và có quy mô khép kín, có đủ trang bị cho việc bảo quản tài liệu và mẫu, cho việc chuẩn bị hồ sơ và việc thực hiện các phép thử cần thiết.

24.8.5. Việc thực hiện tất cả các phép thử định tính và định lượng nêu trong tiêu chuẩn nguyên liệu ban đầu có thể được thay thế bằng các giấy chứng nhận của nhà cung cấp những nguyên vật liệu này, với điều kiện là:

(a) nhà sản xuất đã có lịch sử sản xuất đáng tin cậy;

(b) nhà sản xuất hay nhà cung cấp nguyên vật liệu đó được thanh tra thườngxuyên;

(c) nhà sản xuất thành phẩm phóng xạ phải thực hiện ít nhất một phép thử định tính đặc hiệu đối với nguyên liệu ban đầu.

24.8.6. Phải lưu giữ mẫu của sản phẩm trung gian và thành phẩm với số lượng đủ và trong điều kiện bảo quản phù hợp, cho phép thử nghiệm lại hoặc xác minh việc kiểm nghiệm lô. Những mẫu này phải được lưu giữ trong một khoảng thời gian bằng với tuổi thọ của các thành phần phóng xạ có liên quan. Tuy nhiên, điều này đôi khi không thực hiện được, ví dụ đối với các dược phẩm phóng xạ có thời gian bán huỷ ngắn.

24.8.7. Các qui trình lấy mẫu có thể được điều chỉnh thích hợp tuỳ theo mục đích của việc lấy mẫu, loại kiểm tra được áp dụng, bản chất của nguyên vật liệu được lấy mẫu (vd: tuỳ theo cỡ lô nhỏ, và/hoặc dung lượng phóng xạ). Quy trình này cần được mô tả trong một đề cương bằng văn bản.

Read More