GMP dược phẩm vô trùng. 20.6. Tiệt trùng ở công đoạn cuối

20.6 Tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng

Tiệt trùng bằng nhiệt

20.6.1 Mỗi chu kỳ tiệt trùng bằng nhiệt phải được ghi chép bằng các phương tiện có độ đúng và độ chính xác thích hợp, thí dụ trên biểu đồ thời gian/nhiệt độ với thang chia có độ rộng thích hợp. Nhiệt độ phải được ghi lại bằng đầu dò nhiệt ở vị trí có nhiệt độ thấp nhất của khối sản phẩm hoặc của thiết bị tiệt trùng, điểm này phải được xác định trong khi thẩm định quy trình tiệt trùng. Nhiệt
độ phải được so sánh với một đầu dò nhiệt thứ hai được đặt tại cùng một vị trí. Biểu đồ, hoặc bản phô tô của biểu đồ phải là một phần của hồ sơ lô sản phẩm. Các chỉ thị hoá học hoặc sinh học cũng có thể được sử dụng, nhưng không thay thế được cách kiểm tra vật lý.

20.6.2 Phải có một khoảng thời gian đủ dài để toàn bộ khối sản phẩm trong thiết bị tiệt trùng đạt tới nhiệt độ yêu cầu trước khi thời gian tiệt trùng bắt đầu được tính. Khoảng thời gian này phải được xác định cho mỗi loại sản phẩm cần tiệt trùng.

20.6.3 Sau mỗi pha có nhiệt độ cao của chu kỳ tiệt trùng bằng nhiệt, cần thận trọng tránh việc sản phẩm đã được tiệt trùng bị tái nhiễm trong quá trình làm nguội. Bất kỳ dung dịch hoặc khí làm nguội nào có tiếp xúc với sản phẩm đều phải được tiệt trùng.

Tiệt trùng bằng nhiệt ẩm

20.6.4 Tiệt trùng bằng nhiệt ẩm (hấp trong nồi hấp) chỉ thích hợp cho các vật liệu chịu được ẩm và các dung dịch sử dụng dung môi là nước. Cả nhiệt độ và áp suất đều được sử dụng để theo dõi quá trình tiệt trùng. Thiết bị ghi nhiệt độ thường phải độc lập với dụng cụ kiểm tra cần có chỉ thị nhiệt độ độc lập, và nhiệt độ đọc từ chỉ thị này phải được thường xuyên đối chiếu với thiết bị ghi biểu đồ trong suốt thời gian tiệt trùng. Đối với các thiết bị tiệt trùng có một ống thoát nước ở đáy của buồng tiệt trùng, cũng cần thiết phải ghi lại nhiệt độ ở vị trí này trong suốt thời gian tiệt trùng. Phải tiến hành phép thử độ kín của buồng tiệt trùng một cách thường xuyên, nếu pha chân không là một phần của chu kỳ tiệt trùng.

20.6.5 Ngoại trừ các sản phẩm được đóng vào chai, lọ hàn kín, các vật phẩm cần tiệt trùng phải được bao gói trong một loại vật liệu cho phép không khí thoát ra và hơi nước thấm vào nhưng ngăn ngừa được sự tái nhiễm sau khi tiệt trùng. Tất cả các phần của khối sản phẩm phải tiếp xúc với nước hoặc hơi nước bão hoà ở nhiệt độ yêu cầu trong một khoảng thời gian quy định.

20.6.6 Cần cẩn thận để đảm bảo rằng hơi nước được sử dụng để tiệt trùng có chất lượng thích hợp và không chứa các chất phụ gia ở mức có thể gây ô nhiễm cho sản phẩm hoặc thiết bị.

Tiệt trùng bằng nhiệt khô

20.6.7 Tiệt trùng bằng nhiệt khô thích hợp đối với các sản phẩm lỏng không phải là nước, hoặc sản phẩm bột khô. Quy trình tiệt trùng được sử dụng phải đảm bảo sự lưu chuyển của không khí trong buồng tiệt trùng và áp suất dương được duy trì để ngăn không khí không vô trùng đi vào. Không khí nếu được cung cấp, cần được lọc qua màng lọc giữ lại vi khuẩn (vd màng lọc HEPA). Nếu dự định sử dụng phương pháp tiệt trùng bằng nhiệt khô để loại cả chí nhiệt tố thì khi thẩm định qui trình phải thực hiện thêm các thử nghiệm thách thức có sử dụng nội độc tố.

Tiệt trùng bằng bức xạ

20.6.8 Tiệt trùng bằng bức xạ được sử dụng chủ yếu để tiệt trùng các sản phẩm, nguyên liệu nhạy cảm với nhiệt. Nhiều dược phẩm và một số vật liệu bao bì nhạy cảm với bức xạ, do đó, phương pháp này chỉ được phép sử dụng khi thực nghiệm đã khẳng định là bức xạ không có tác động phá hủy sản phẩm. Bức xạ tia cực tím không được chấp nhận để tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng.

20.6.9 Nếu quá trình tiệt trùng bằng bức xạ được tiến hành bởi nhà hợp đồng bên ngoài, nhà sản xuất phải bảo đảm các yêu cầu ở phần 6.8 được đáp ứng và qui trình tiệt trùng đã được thẩm định. Phải qui định rõ trách nhiệm của người điều khiển phân xưởng bức xạ (vd: sử dụng đúng liều lượng).

20.6.10 Trong quá trình tiệt trùng, phải đo liều bức xạ. Để làm được điều này, thiết bị đo bức xạ phải độc lập đối với tỷ lệ liều bức xạ và phải cung cấp những phép đo định lượng liều bức xạ được tiếp nhận bởi sản phẩm. Thiết bị đo bức xạ phải được đưa vào trong buồng tiệt trùng với số lượng đủ, và đặt gần nhau để đảm bảo rằng luôn luôn có một thiết bị đo bức xạ trong buồng tiệt trùng. Nếu sử dụng thiết bị đo bức xạ bằng nhựa chỉ được sử dụng trong một thời gian giới hạn trước khi cần hiệu chuẩn lại. Độ hấp thụ bằng thiết bị đo bức xạ phải được đọc ngay sau khi được chiếu xạ. Các chỉ thị sinh học chỉ nên được sử dụng như một kiểm tra bổ sung. Các đĩa màu nhạy cảm với bức xạ được sử dụng để phân biệt giữa các bao bì đã được chiếu xạ và bao bì chưa chiếu xạ; chúng không phải là các chỉ thị cho thấy quá trình tiệt trùng đã thành công. Các thông tin thu được phải được đưa vào hồ sơ lô.

20.6.11 Quá trình thẩm định phải đảm bảo rằng đã xem xét đến ảnh hưởng của sự thay đổi về tỷ trọng của bao bì.

20.6.12 Quá trình xử lý phải tránh việc xác định nhầm giữa vật liệu đã được chiếu xạ và chưa chiếu xạ. Mỗi bao gói phải mang một chỉ thị nhạy cảm với bức xạ để cho thấy chúng đã được chiếu hay chưa.

20.6.13 Phải xác định rõ tổng liều bức xạ cần sử dụng trong một khoảng thời gian xác định trước.

Tiệt trùng bằng khí gas và xông hơi.

20.6.14 Phương pháp tiệt trùng này chỉ được sử dụng đối với các sản phẩm mà không có phương pháp thay thế nào thích hợp.

20.6.15 Các khí và chất xông khác nhau được sử dụng để tiệt trùng (vd: ethylen oxid, hơi ôxy già). Ethylen oxid chỉ được sử dụng khi không có phương pháp nào khác khả thi hơn. Trong khi thẩm định qui trình, cần phải chứng minh rằng, chất khí không làm hỏng sản phẩm, những điều kiện và thời gian cho phép để loại bỏ khí có thể làm giảm các khí cặn và sản phẩm phản ứng đến giới hạn chấp nhận được đối với loại sản phẩm và vật liệu được tiệt trùng. Những giới hạn này phải được đưa vào tiêu chuẩn chất lượng.

20.6.16 Sự tiếp xúc trực tiếp giữa khí và vi sinh vật là đặc biệt cần thiết; vì thế cần thận trọng tránh sự hiện diện của sinh vật bị bao kín trong các sản phẩm như các tinh thể hoặc protein khô. Tính chất và số lượng của bao bì đóng gói có thể ảnh hưởng đáng kể đến quá trình tiệt trùng.

20.6.17 Trước khi tiếp xúc với khí, vật liệu phải được để cân bằng về độ ẩm và nhiệt độ yêu cầu của quy trình. Yêu cầu này phải được cân đối với nhu cầu thu ngắn thời gian chờ trước khi tiệt trùng.

20.6.18 Mỗi chu kỳ tiệt trùng phải được theo dõi bằng chỉ thị sinh học thích hợp, bằng cách sử dụng một số lượng thích hợp các đĩa thử phân bố khắp buồng tiệt trùng. Những thông tin thu được phải được đưa vào hồ sơ lô.

20.6.19 Các chỉ thị sinh học phải được bảo quản và sử dụng theo hướng dẫn của nhà sản xuất, và hiệu năng của chúng phải được kiểm tra lại bằng các kiểm tra dương tính.

20.6.20 Đối với mỗi chu kỳ tiệt trùng, phải có hồ sơ ghi lại thời gian cần thiết để hoàn thành chu kỳ, áp suất, nhiệt độ, và độ ẩm trong buồng tiệt trùng trong suốt quá trình tiệt trùng và nồng độ của khí. áp suất và nhiệt độ phải được ghi thành biểu đồ trong suốt chu kỳ tiệt trùng. Các biểu đồ này phải kèm với hồ sơ lô.

20.6.21 Sau khi tiệt trùng, khối sản phẩm đã tiệt trùng phải được bảo quản trong điều kiện thông thoáng một cách có kiểm soát để nồng độ của khí cặn và các sản phẩm phản ứng giảm đến mức cho phép. Quá trình này phải được thẩm định.