18. Hoạt chất dược dụng: Sản xuất

Sản xuất

Quy trình chế biến

18.33. Cần tiến hành chế biến theo đúng công thức gốc.

18.34. Cần xác định những công đoạn quan trọng đối với chất lượng hoạt chất dược dụng và thẩm định quy trình áp dụng cho các công đoạn đó.

18.35. Việc chế biến phải được sự giám sát và thực hiện bởi những người có năng lực.

18.36. Trong khi chế biến, các thùng, bồn chứa và các thiết bị chính cần phải được dán nhãn hoặc nhận dạng rõ ràng bằng tên sản phẩm và số lô.

18.37. Phải có những thông tin về hoạt động hàng ngày ở mỗi bộ phận chế biến cùng với hồ sơ lô.

Nguyên liệu ban đầu

18.38. Nguyên liệu ban đầu phải được nhận, biệt trữ, lấy mẫu, định tính, kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn, xuất hoặc loại, bảo quản, dán nhãn và cấp phát theo các hướng dẫn bằng văn bản.

18.39. Một số nguyên liệu ban đầu có thể không phải kiểm nghiệm do tính chất nguy hiểm (ví dụ như pentachloride phốt pho, hoặc dimethyl sulfate). Trường hợp này có thể chấp nhận được nếu đã có phiếu kiểm nghiệm lô của công ty cung cấp, có lý do về an toàn và những lý do thích đáng khác.

Sản phẩm trung gian

18.40. Khi cần thiết, sản phẩm trung gian phải được kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn và dán nhãn/ định dạng rõ ràng và bảo quản đúng cách.

Hoạt chất dược dụng

18.41. Mỗi lô hoạt chất dược dụng thành phẩm phải đạt các tiêu chuẩn đã xác lập về chất lượng, độ tinh khiết, định tính và hoạt lực, kể cả các tiêu chuẩn đối với các phép thử và giới hạn chất dư của dung môi và các chất phản ứng khác nếu cần thiết.

18.42. Trong sản xuất hoạt chất dược dụng vô trùng, có thể áp dụng phần 20 ("Dược phẩm vô trùng") cho các công đoạn mà trong đó quy trình chế biến có ảnh hưởng quan trọng đến các thuộc tính về chất lượng của thành phẩm dược.

Đóng gói

18.43. Cần thận trọng khi lựa chọn nguyên liệu bao gói cho hoạt chất dược dụng. Nguyên liệu bao gói không được có tác dụng có hại cho chất được đóng gói, và phải bảo vệ được hoạt chất, tránh những ảnh hưởng từ bên ngoài và tránh tạp nhiễm. Cần có các tiêu chuẩn bao bì phù hợp được ban hành bằng văn bản.

18.44. Cần chú ý ở tất cả các công đoạn để tránh sai sót về đóng gói. Cần áp dụng quy trình phù hợp để bảo vệ chất lượng sản phẩm khi được đóng gói và để đảm bảo là đã dán đúng nhãn trên thùng chứa.

18.45. Thùng chứa cần được đánh dấu rõ ràng bằng những thông tin sau:
a) tên sản phẩm;
b) chất lượng, nếu có yêu cầu;
c) số lô;
d) ngày hết hạn và ngày kiểm tra lại, nếu được yêu cầu rõ;
e) các cảnh báo, nếu cần;
f) điều kiện bảo quản, nếu có yêu cầu; và
g) tên nhà sản xuất và nhà phân phối

Read More

18. Hoạt chất dược dụng: Hồ sơ tài liệu

Hồ sơ tài liệu

Công thức gốc


18.23. Cần có các hướng dẫn bằng văn bản cho mỗi công đoạn sản xuất, bảo quản và kiểm tra chất lượng, các hướng dẫn phải được cập nhật khi cần thiết.

18.24. Cần có một công thức gốc bằng văn bản, trong đó ghi rõ các nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói (ghi rõ chất lượng và số lượng), cũng như chi tiết các quy trình sản xuất và kiểm tra chất lượng cho mỗi hoạt chất dược dụng. Nếu được, cần soạn thảo một công thức gốc cho mỗi cỡ lô chuẩn.

18.25. Những người có thẩm quyền và có kinh nghiệm trong sản xuất và kiểm tra chất lượng cần phải chịu trách nhiệm về nội dung cũng như việc phân phát các hướng dẫn và công thức gốc. Các tài liệu này cần được ký đầy đủ và ghi ngày tháng.

18.26. Công thức gốc đã hết hiệu lực cần được thu hồi và lưu giữ để tham khảo. Khi chuẩn bị các bản chụp công thức gốc phải tránh không để xảy ra các lỗi sao chụp.

18.27. Trong một số trường hợp nhất định, ví dụ như đợt sản xuất đầu tiên ngay sau khi sản xuất thử nghiệm, có thể cần phải sửa chữa lại công thức gốc. Bất kỳ một sửa
đổi nào cũng cần phải được phê duyệt chính thức và có chữ ký của (những) người có thẩm quyền. Tài liệu đã sửa chữa cần được nhanh chóng thay thế bằng công thức gốc mới được soạn thảo lại.

Hồ sơ lô

18.28. Bộ hồ sơ lô phải được hoàn tất trong khi sản xuất mỗi lô sản phẩm trung gian và hoạt chất dược dụng. Trong đó cần bao gồm một số phần liên quan đến công thức gốc và các thông tin sau đây:
a) tên sản phẩm (tên chung quốc tế không bị sở hữu, nếu có) hoặc công đoạn và cỡ cũng như số lô;
b) ngày của từng công đoạn sản xuất;
c) chi tiết sản xuất, kể cả thông tin về thiết bị sử dụng chính và sản lượng;
d) số lô hoặc số tham khảo (hoặc số kiểm nghiệm), nếu có, của nguyên liệu ban đầu sử dụng trong sản xuất;
e) ghi chép về những kiểm tra trong quá trình sản xuất và kết quả thu được;
f) chi tiết về bất kỳ sai lệch nào so với công thức gốc và chữ ký duyệt của người có thẩm quyền (bất kỳ một sai lệch không biết trước nào cũng đều phải được điều tra về những khía cạnh liên quan đến chất lượng sản phẩm);
g) các nguyên vật liệu thu hồi và quy trình áp dụng;
h) chữ ký tắt của nhân viên vận hành và chữ ký của người chịu trách nhiệm về các thao tác sản xuất, ngày ký.
i) tất cả các hồ sơ phân tích liên quan đến lô, hoặc số tham chiếu giúp truy cập lại sau này;
j) quyết định cho xuất hoặc loại một lô, có ngày tháng và chữ ký của người chịu trách nhiệm về quyết định đó;
k) việc rà soát hồ sơ sản xuất (xem phần 16.15)

18.29. Trong trường hợp cần phải sản xuất và kiểm tra chất lượng theo hợp đồng, điều này cần được nêu rõ trong hồ sơ lô.

18.30. Có thể ghi lại số liệu bằng các hệ thống điện toán xử lý số liệu hoặc bằng phương pháp chụp hình hay các phương tiện đáng tin cậy khác. Cần có công thức gốc và quy trình thao tác chuẩn chi tiết liên quan đến những hệ thống này và cần phải kiểm tra độ chính xác của các số liệu ghi chép. Nếu hồ sơ được quản lý bằng phương pháp xử lý số liệu điện toán, chỉ những người có thẩm quyền mới được nhập hoặc thay đổi số liệu, và cần phải ghi lại những phần thay đổi hay xoá bỏ; nên hạn chế việc truy cập bằng cách dùng mật khẩu hoặc biện pháp khác, và việc nhập các số liệu quan trọng cần phải được kiểm tra một cách độc lập. Hồ sơ lô được lưu giữ trên máy tính cần phải được bảo vệ bằng cách chuyển sang các đĩa từ, vi phim, bản in, hoặc các cách khác. Điều đặc biệt quan trọng là trong thời gian lưu giữ, số liệu phải luôn sẵn sàng khi cần.

Lưu giữ hồ sơ và mẫu đối chiếu

18.31. Cần lưu giữ hồ sơ sao cho có thể truy ngược lại các hoạt động liên quan đến việc sản xuất và kiểm nghiệm các hoạt chất dược dụng.

18.32. Hồ sơ và mẫu đối chiếu của hoạt chất dược dụng và sản phẩm trung gian nếu có, cần phải được lưu giữ ít nhất sau ngày hết hạn của thành phẩm một năm, hoặc
tới một ngày đã định nếu không quy định cụ thể ngày hết hạn.

Read More

18. Hoạt chất dược dụng: Vệ sinh

Vệ sinh

18.19. Cần có chương trình làm vệ sinh bằng văn bản. Trong đó cần bao gồm các quy trình làm vệ sinh đã được thẩm định đối với nhà xưởng và trang thiết bị, tiêu chuẩn chất lượng đối với nước, hướng dẫn vệ sinh trong sản xuất và xử lý hàng hoá, và các chỉ dẫn liên quan đến sức khoẻ, thực hành vệ sinh, trang phục của nhân viên và quy trình xử lý đối với chất thải và các chất dư không còn sử dụng được.

18.20. Chương trình làm vệ sinh phải được thực hiện; và được nhắc nhở thường xuyên cho những nhân viên có liên quan cũng như được nhấn mạnh trong các chương trình đào tạo liên tục cho nhân viên.

18.21. Cần thực hiện mặc quần áo bảo hộ và các trang bị bảo hộ lao động khác phù hợp với các quy trình sản xuất đang tiến hành.

18.22. Ăn, hút thuốc và các hoạt động thiếu vệ sinh khác không được phép diễn ra trong khu vực sản xuất.

Read More

18. Hoạt chất dược dụng: Máy móc thiết bị.

Máy móc thiết bị

18.14. Máy móc, thiết bị sản xuất phải được thiết kế, lắp đặt, định vị và bảo dưỡng sao cho:

(a) phù hợp với mục đích sử dụng;
(b) dễ làm vệ sinh;
(c) hạn chế tối đa tạp nhiễm cho sản phẩm và bao bì trong khi sản xuất; và
(d) tạo điều kiện cho việc tiến hành các thao tác có hiệu quả, và nếu cần, đã được thẩm định và đáng tin cậy.

18.15. Thiết bị sản xuất và kiểm nghiệm phải được làm vệ sinh, vô trùng khi cần thiết, sử dụng và bảo dưỡng theo đúng các văn bản hướng dẫn cụ thể. Đối với các thiết bị dùng cho nhiều sản phẩm khác nhau, trước khi sản xuất một sản phẩm khác cần phải làm vệ sinh kỹ lưỡng và kiểm tra độ sạch. Cần lưu giữ các hồ sơ phù hợp về các quy trình này.

18.16. Nếu cần, thiết bị dùng trong sản xuất và kiểm nghiệm phải được chứng minh là đủ khả năng thực hiện các quy trình dự kiến.

18.17. Cần có các hệ thống giám sát quy trình khi cần. Thiết bị cân đo, ghi chép và kiểm tra phải được hiệu chuẩn và kiểm tra định kỳ bằng các phương pháp phù hợp. Cần lưu giữ các hồ sơ phù hợp về các kiểm tra nói trên.

18.18. Những thiết bị hỏng cần được dán nhãn ngay lập tức, ghi rõ là bị hỏng và phải được sửa chữa hoặc chuyển đi ngay khi có thể. Việc bảo dưỡng kỹ thuật và sửa chữa phải được ghi trong hồ sơ.

Read More

18. Hoạt chất dược dụng: Nhà xưởng

Nhà xưởng

18.11. Nhà xưởng phải được xây dựng phù hợp, kể cả khu vực có chứa các bồn để hở. Nhà xưởng phải tạo ra một môi trường phù hợp cho các thao tác sản xuất và phải thích hợp về kích cỡ với mục đích sử dụng. Nhà xưởng không được góp phần tạo ra sự lẫn lộn hay tạp nhiễm cho hoạt chất dược dụng, bất kể trong thực tế hay chỉ là nguy cơ.  Cách bố trí phải phù hợp với trình tự hợp lý của công việc.

18.12. Đối với các mục đích đặc biệt, ví dụ như sản xuất sản phẩm vô trùng và một số loại kháng sinh, hóc môn và các chất kìm tế bào, cần có những khu vực kín riêng biệt, với hệ thống xử lý không khí hoàn toàn tách biệt.

18.13. Để duy trì điều kiện làm việc đạt tiêu chuẩn vệ sinh, nhà xưởng phải có khu vực thay quần áo, rửa tay và vệ sinh, cũng như khu vực ăn uống và hút thuốc.

Read More

18. Hoạt chất dược dụng: Nhân sự

Nhân sự

18.7. Mỗi công ty phải tuyển dụng những nhân viên có trình độ và năng lực cần thiết cho sản xuất và kiểm tra chất lượng hoạt chất dược dụng. Cần có đủ số lượng nhân viên với chuyên môn, trình độ kỹ thuật và kinh nghiệm thực tế phù hợp với công việc của họ.

18.8. Công ty phải có một cơ cấu tổ chức trình bày dưới dạng sơ đồ. Trách nhiệm của từng người được ghi  rõ trong các hướng dẫn bằng văn bản để đảm bảo không có sự chồng chéo cũng như kẽ hở. Mỗi nhân viên không nên được giao quá nhiều trách nhiệm khiến có thể gây ra nguy cơ đối với chất lượng.

18.9. Nhân viên ở mọi cấp đều phải được đào tạo đầy đủ về nhiệm vụ và trách nhiệm mà họ được giao.

18.10. Cần có biện pháp để đảm bảo rằng không một ai đang mắc bệnh truyền nhiễm hay có vết thương hở ở những bộ phận để trần của cơ thể được tham gia vào bất kỳ công đoạn nào có tiếp xúc trực tiếp với hoạt chất dược dụng.

Read More

18. Thực hành tốt sản xuất thuốc nguyên liệu ban đầu Hoạt chất dược dụng.

18. Hoạt chất dược dụng

Thuyết minh

Do có sự khác biệt cơ bản giữa sản xuất hoạt chất dược dụng và sản xuất thành phẩm dược, nên việc áp dụng nghiêm ngặt các nguyên tắc GMP được đặt ra trong phần chính của hướng dẫn này không phải lúc nào cũng là thực tế hoặc cần thiết.

Hướng dẫn bổ sung này đưa ra các quy trình và cách thực hành mà các nhà sản xuất nên thực hiện để đảm bảo các phương pháp, cơ sở vật chất và các biện pháp kiểm tra chất lượng dùng trong sản xuất hoạt chất dược dụng được thực thi và quản lý sao cho có được những sản phẩm có chất lượng và độ tinh khiết phù hợp với mục đích sử dụng của chúng trong thành phẩm thuốc .

Những vấn đề quan tâm chung

18.1. Trong sản xuất các hoạt chất dược dụng, biện pháp quản lý tổng thể là rất cần thiết để đảm bảo chất lượng đạt ở mức cao. Các thao tác tuỳ tiện không được phép xảy ra trong sản xuất các chất sẽ được sử dụng để cứu người, hay phục hồi và nâng cao sức khoẻ.

18.2. Các nguyên tắc thực hành trong sản xuất hoạt chất dược dụng được khuyến nghị ở các phần sau đây. Việc tuân thủ nghiêm túc các nguyên tắc thực hành này, cùng với việc tiến hành một số bước kiểm tra kể từ khi bắt đầu tới cuối chu kỳ sản xuất sẽ đóng góp rất lớn cho việc sản xuất ra các lô hoạt chất dược dụng có chất lượng cao và đồng đều.

18.3. Nhà sản xuất phải chịu trách nhiệm đối với chất lượng các hoạt chất dược dụng được sản xuất ra. Chỉ riêng nhà sản xuất là có thể tránh được những sai lầm và phòng ngừa được những rắc rối bằng cách cẩn trọng đúng mức trong cả sản xuất lẫn kiểm tra chất lượng. Việc tuân thủ GMP phải được chứng minh đầy đủ ngay từ bước đầu tiên khi việc chế biến nguyên liệu ban đầu có ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng của hoạt chất dược dụng. Bước này cần phải được xác định đối với từng trường hợp bằng sự thống nhất giữa nhà sản xuất và cơ quan có thẩm quyền.

18.4. Các nguyên tắc thực hành tốt đề ra sau đây nên được coi là các chỉ dẫn chung; bất cứ khi nào thấy cần thiết, các nguyên tắc này có thể được vận dụng linh hoạt để đáp ứng từng nhu cầu riêng biệt với điều kiện là vẫn đảm bảo các tiêu chuẩn đã định về chất lượng của hoạt chất dược dụng. Các nguyên tắc thực hành tốt dự kiến áp dụng cho các quy trình sản xuất (kể cả đóng gói và dán nhãn) dùng trong sản xuất hoạt chất dược dụng.

18.5. Đôi khi một số hãng hợp tác với nhau trong sản xuất một hoạt chất dược dụng (kể cả đóng gói và dán nhãn). Cũng có thể xảy ra trường hợp một hoạt chất dược dụng đã được sản xuất, đóng gói và dán nhãn, nhưng lại được đóng gói và/hoặc dán nhãn lại và mang một tên mới. Những quy trình như vậy là một phần trong thao tác sản xuất, cho nên chúng vẫn phải được thực hiện theo các hướng dẫn tương ứng nêu sau đây.

18.6. Các nguyên tắc thực hành nêu ra dưới đây nhằm mục đích để áp dụng cho hoạt chất dược dụng dùng trong các chế phẩm cả cho người và cho thú y.

Read More