GMP Thuốc thảo dược.23.3.Nhà xưởng

23.3 Nhà xưởng

Khu vực bảo quản

Các dược liệu phải được bảo quản trong khu vực riêng. Khu vực bảo quản phải được thông gió tốt, được trang bị chống sự xâm nhập của côn trùng, hoặc các động vật khác, đặc biệt là loài gặm nhấm. Phải thực hiện các biện pháp hữu hiệu để giới hạn sự phát tán của động vật và vi sinh vật được đưa vào cùng với dược liệu và để phòng chống nhiễm chéo. Các bao bì phải được sắp xếp sao cho đảm bảo sự lưu thông tự do của luồng không khí. Phải đặc biệt chú ý đến tình trạng vệ sinh và việc bảo dưỡng tốt đối với khu vực bảo quản, đặc biệt tại khu vực có bụi được thải ra. Việc bảo quản dược liệu, dịch chiết, cồn thuốc và các chế phẩm khác có thể đòi hỏi những điều kiện đặc biệt về độ ẩm, và nhiệt độ hoặc tránh ánh sáng; phải thực hiện các bước để đảm bảo các điều kiện này được duy trì và theo dõi.

Khu vực sản xuất

Để tạo điều kiện thuận lợi cho việc làm vệ sinh và để tránh nhiễm chéo ở các nơi sinh ra bụi, phải thực hiện những biện pháp thận trọng đặc biệt trong quá trình lấy mẫu, cân, trộn và chế biến các dược liệu, bằng cách sử dụng các thiết bị lọc bụi hoặc khu nhà xưởng dành riêng cho sản xuất thuốc từ dược liệu.

Read More

GMP Thuốc thảo dược.23.2.Tổng quan

23.2 Tổng quan

Không như các dược phẩm quy ước khác, thường được pha chế từ các nguyên liệu tổng hợp bằng các kỹ thuật và quy trình sản xuất có tính lặp lại, các thảo dược được pha chế từ các nguyên liệu có nguồn gốc thực vật có thể bị ô nhiễm và phân huỷ, và có thể thay đổi về mặt thành phần và đặc tính. Thêm vào đó, trong việc sản xuất và kiểm tra chất lượng các thảo dược, các quy trình và kỹ thuật được sử dụng thường khác biệt nhiều so với các quy trình, kỹ thuật được dùng trong sản xuất dược phẩm quy ước.

Việc kiểm tra nguyên liệu ban đầu, việc bảo quản và việc chế biến đóng vai trò đặc biệt quan trọng do bản chất dễ biến đổi và phức tạp của nhiều thảo dược và do số lượng, và khối lượng rất ít của các hoạt chất hiện diện trong thảo dược.

Read More

GMP.Thuốc thảo dược.23.1.Thuật ngữ

23. Thuốc thảo dược

23.1 Thuật ngữ.

Những định nghĩa dưới đây được áp dụng cho các thuật ngữ trong hướng dẫn này. Chúng có thể có những nghĩa khác trong các bối cảnh khác.

Thành phần có hoạt tính điều trị đã biết

Các chất hoặc nhóm các chất đã xác định về mặt hoá học và được biết là có đóng góp vào hoạt tính điều trị của dược liệu hoặc của chế phẩm.

Thảo dược

Các sản phẩm thuốc chỉ chứa dược liệu và/hoặc chế phẩm thảo dược, như là thành phần hoạt tính. Thuật ngữ này thường được áp dụng đối với thành phẩm. Nếu thuật ngữ được dùng để chỉ bán thành phẩm, thì phải nói rõ điều đó.

Chất đánh dấu

Thành phần có trong một dược liệu, đã được xác định về mặt hoá học và có thể kiểm nghiệm được. Chất đánh dấu nói chung được sử dụng khi thành phần có hoạt tính điều trị đã biết không tìm thấy được hoặc không chắc chắn, và có thể được sử dụng để tính toán lượng dược liệu hoặc chế phẩm thảo dược trong thành phẩm. Khi kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, chất đánh dấu trong dược liệu hoặc chế phẩm thảo dược phải được xác định một cách định lượng.

Cây thuốc

Cây, mọc hoang dại hoặc được trồng, được sử dụng cho mục đích làm thuốc.

Dược liệu

Toàn bộ hoặc các phần của cây thuốc được thu hái cho mục đích làm thuốc.

Chế phẩm từ dược liệu

Dược liệu được tán nhỏ hoặc nghiền thành bột, dịch chiết, cồn thuốc, dầu béo hoặc tinh dầu, nhựa, keo, dịch ép,…được điều chế từ dược liệu, và các chế phẩm có nguồn gốc dược liệu bằng các phương pháp chiết, tinh chế hoặc cô đặc, nhưng không bao gồm các thành phần được phân lập từ dược liệu đã được xác định về mặt hóa học. Chế phẩm từ dược liệu có thể được coi là hoạt chất cho dù tác dụng điều trị của các thành phần đã được biết rõ hay chưa.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.14.Gửi thuốc, trả lại và huỷ thuốc

22.14. Gửi thuốc, trả lại và huỷ thuốc

Việc gửi, trả lại và huỷ bỏ các sản phẩm không sử dụng phải được tiến hành theo các qui trình bằng văn bản được đề cập trong đề cương. Nếu được, tất cả các sản phẩm không sử dụng được gửi ra bên ngoài nhà máy phải được trả lại cho nhà sản xuất hoặc huỷ bỏ theo một hướng dẫn rõ ràng.

Gửi thuốc

Các sản phẩm nghiên cứu phải được gửi đi theo đúng đơn đặt hàng của nhà tài trợ. Gói hàng được gửi đến cho người nghiên cứu chỉ sau khi thực hiện qui trình xuất xưởng hai bước sau: (i) xuất xưởng sản phẩm sau khi đã kiểm tra chất lượng (được phép về mặt kỹ thuật) và (ii) việc cho phép sử dụng sản phẩm của người tài trợ (được phép về mặt pháp lý). Cả hai bước cho phép đều phải được ghi lại. Người tài trợ phải đảm bảo rằng gói hàng sẽ được nhận và khẳng định là đã nhận bởi đúng người nhận được ghi trong đề cương. Nhà sản xuất phải làm một thẻ kho chi tiết về những lần gửi hàng, thẻ kho này phải được lưu giữ, và phải có thông tin cụ thể về người nhận.

Trả hàng

Các sản phẩm nghiên cứu phải được trả lại theo những điều kiện thoả thuận do nhà tài trợ quy định, các điều kiện này được mô tả trong qui trình bằng văn bản, và được thông qua bởi các nhân viên có thẩm quyền. Sản phẩm trả về phải được nhận dạng rõ ràng và được bảo quản tại một khu vực riêng. Phải lưu giữ thẻ kho của sản phẩm trả về. Trách nhiệm của người nghiên cứu và người tài trợ được chỉ rõ hơn trong hướng dẫn của WHO về GCP.

Huỷ thuốc

Nhà tài trợ phải chịu trách nhiệm huỷ các sản phẩm nghiên cứu không được sử dụng, do đó nhà sản xuất không được hủy những sản phẩm này nếu không được phép của người tài trợ. Các hoạt động huỷ thuốc phải được tiến hành theo đúng các qui định về an toàn môi trường.

Các hoạt động hủy thuốc phải được ghi lại theo đúng thứ tự , và tất cả các hoạt động được ghi vào văn bản. Các bản ghi chép phải được lưu giữ bởi người tài trợ. Nếu được yêu cầu huỷ thuốc, nhà sản xuất phải cung cấp cho người tài trợ một chứng nhận về việc huỷ thuốc hoặc hoá đơn tiếp nhận để huỷ thuốc. Những tài liệu này phải cho phép xác định rõ ràng các lô thuốc liên quan.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.13.Kiểm tra chất lượng

22.13 Kiểm tra chất lượng

Khi qui trình chưa được tiêu chuẩn hoá hoặc thẩm định đầy đủ, các thử nghiệm trên sản phẩm cuối cùng là quan trọng nhằm đảm bảo mỗi lô sản phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng.

Việc xuất xưởng sản phẩm thường được tiến hành qua hai giai đoạn, trước và sau khi đóng gói cuối cùng:

1. Đánh giá bán thành phẩm: việc đánh giá này cần bao gồm tất cả các yếu tố có liên quan, kể cả điều kiện sản xuất, kết quả kiểm tra trong quá trình, việc xem xét các tài liệu sản xuất và việc đạt hay không đạt các tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm và đơn đặt hàng.

2. Đánh giá thành phẩm: ngoài việc đánh giá bán thành phẩm, đánh giá thành phẩm phải bao gồm tất cả các yếu tố có liên quan, kể cả điều kiện đóng gói, kết quả kiểm tra trong quá trình, việc xem xét các tài liệu đóng gói và việc đạt hay không đạt các tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm và đơn đặt hàng. 

(Ghi chú: Tại một số hãng dược phẩm lớn, quá trình đánh giá này cũng được thực hiện đối với các sản phẩm đã được lưu hành)

Khi cần thiết, việc kiểm tra chất lượng cũng cần được thực hiện để xác minh kiểm tra sự tương tự về hình thức bên ngoài và các đặc tính vật lý khác, mùi, và vị của sản phẩm “mù” dùng trong nghiên cứu. Mẫu lưu của mỗi lô sản phẩm phải được lưu giữ trong bao bì trực tiếp được sử dụng trong nghiên cứu hoặc trong một bao bì thích hợp trong thời gian ít nhất 2 năm sau khi kết thúc hoặc hoàn thành nghiên cứu thử lâm sàng. Nếu mẫu lưu không được bảo quản trong bao bì đã được sử dụng trong nghiên cứu, thì phải có sẵn các số liệu nghiên cứu độ ổn định để chứng minh tuổi thọ của thuốc trong bao bì sử dụng.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.12.Sản xuất

22.12. Sản xuất

Nếu được, sản phẩm dự kiến sử dụng cho thử lâm sàng (nghiên cứu pha 2 muộn và pha 3) phải đươc sản xuất trong các cơ sở sản xuất đã được cấp phép, ví dụ:

- Nhà máy sản xuất sản phẩm thử nghiệm, được thiết kế và sử dụng cho nghiên cứu phát triển qui trình.

- Các cơ sở có quy mô nhỏ (đôi khi được gọi là “pharmacy”) tách riêng khỏi nhà máy sản xuất sản phẩm thử nghiệm và sản xuất bình thường. (Ghi chú: một số nhà sản xuất sử dụng thuật ngữ “pharmacy” cho các loại nhà xưởng khác như: khu vực cấp phát các nguyên liệu ban đầu, và việc kết hợp các lô).

- Dây chuyền sản xuất quy mô lớn được lắp ráp để sản xuất nguyên liệu có cỡ lô lớn hơn, ví dụ để sử dụng cho thử nghiệm pha 3 muộn và các lô thương phẩm đầu tiên.

- Dây chuyền sản xuất bình thường sử dụng để sản xuất các lô thương phẩm đã được lưu hành và đôi khi được dùng để sản xuất các sản phẩm nghiên cứu, nếu như số lượng, vd ống tiêm, viên nén, hoặc các dạng bào chế khác, đủ lớn.

Mối liên quan giữa cỡ lô của sản phẩm nghiên cứu được sản xuất tại nhà máy sản xuất thử nghiệm hoặc tại các cơ sở nhỏ, với các lô có kích cỡ lớn cho sản xuất thường quy, có thể thay đổi nhiều, phụ thuộc vào kích cỡ lô yêu cầu của nhà máy sản xuất thử nghiệm hoặc “nhà thuốc” và năng lực sản xuất khi sản xuất thường quy.

Những hướng dẫn này áp dụng cho các cơ sở đã được cấp phép của loại thứ nhất (nhà máy sản xuất pilot và pharmacy) và loại thứ hai (dây chuyền sản xuất thương mại). Các tiêu chuẩn GMP được đáp ứng dễ dàng hơn tại các cơ sở thuộc loại thứ hai, do các quy trình đã được giữ ổn định trong quá trình sản xuất và thường không bị thay đổi do việc nghiên cứu phát triển qui trình. Các cơ sở còn lại (thuộc loại thứ nhất), cần được kiểm tra theo các nguyên tắc GMP đối với dược phẩm.

Về mặt hành chính, nhà sản xuất có một lựa chọn khác đó là gia công sản xuất các sản phẩm nghiên cứu. Tuy nhiên về mặt kỹ thuật, các cơ sở đã được cấp phép sẽ là một trong các loại cơ sở được nêu trên. Hợp đồng phải nêu một cách rõ ràng việc sử dụng các dược phẩm trong thử lâm sàng. Sự hợp tác chặt chẽ giữa các bên hợp đồng là đặc biệt cần thiết.

Các hoạt động sản xuất

Trong giai đoạn nghiên cứu, không phải lúc nào cũng có sẵn các qui trình đã được thẩm định, điều này dẫn đến việc khó biết trước những thông số nào là quan trọng, và những kiểm soát trong quá trình nào sẽ giúp kiểm tra các thông số đó. Các thông số sản xuất và các kiểm tra trong quá trình được sử dụng tạm thời thường sẽ giảm đi nhờ kinh nghiệm sản xuất các sản phẩm tương tự. Những người có trách nhiệm cần xem xét đánh giá cẩn thận để đưa ra những hướng dẫn cần thiết, và để vận dụng chúng một cách liên tục dựa trên những kinh nghiệm có được trong quá trình sản xuất.

Đối với các sản phẩm vô trùng, độ vô trùng của sản phẩm nghiên cứu phải không thấp hơn so với các sản phẩm đã được lưu hành. Các qui trình vệ sinh phải được thẩm định và được thiết kế thích hợp trong điều kiện những hiểu biết về độc tính của sản phẩm nghiên cứu còn chưa đầy đủ. Khi những quy trình, như giai đoạn trộn, chưa được thẩm định, cần thiết phải có thêm các phép thử kiểm tra chất lượng bổ sung.

Đóng gói và dán nhãn

Việc đóng gói và dán nhãn các sản phẩm nghiên cứu có lẽ phức tạp và dễ bị sai sót (các sai sót này cũng rất khó phát hiện) hơn so với các sản phẩm đươc lưu hành do sử dụng nhãn “mù”. Các qui trình giám sát như đối chiếu nhãn, dọn quang dây chuyền,…và sự kiểm tra độc lập của nhân viên kiểm tra chất lượng cần được tăng cường.

Việc đóng gói phải đảm bảo rằng các sản phẩm nghiên cứu được giữ nguyên trong tình trạng ban đầu trong suốt quá trình vận chuyển và khi bảo quản ở các địa điểm trung gian. Trong quá trình vận chuyển, bất kỳ việc mở hoặc thay đổi bao bì ngoài phải được phát hiện dễ dàng.

Các hoạt động sản xuất sản phẩm mù

Khi sản xuất các sản phẩm “mù”, kiểm tra trong quá trình phải bao gồm cả việc kiểm tra sự giống nhau về hình thức bên ngoài của các sản phẩm và bất kỳ các đặc tính nào khác của các sản phẩm khác nhau được đem ra so sánh.

Read More

GMP Thuốc dùng thử cho lâm sàng trên người.22.11.Hồ sơ tài liệu

22.11. Hồ sơ tài liệu

Tiêu chuẩn chất lượng (cho nguyên liệu ban đầu, bao bì đóng gói sơ cấp, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm), công thức gốc, các hướng dẫn chế biến và đóng gói có thể được thay đổi thường xuyên do có những kinh nghiệm mới từ việc phát triển sản phẩm nghiên cứu. Mỗi một bản mới cần bao gồm các dữ liệu mới nhất và có tham chiếu đến các bản trước đây, để đảm bảo việc truy lại được. Tính hợp lý của các thay đổi phải được tuyên bố và ghi lại. Hồ sơ chế biến và đóng gói lô phải được lưu trữ ít nhất là 2 năm sau khi kết thúc hoặc ngưng thử lâm sàng, hoặc sau khi sản phẩm nghiên cứu được chấp nhận.

Đơn đặt hàng

Đơn đặt hàng có thể yêu cầu chế biến và/hoặc đóng gói và gởi đi một số đơn vị sản phẩm nhất định. Đơn đặt hàng chỉ có thể do nhà tài trợ gởi cho nhà sản xuất sản phẩm nghiên cứu. Đơn đặt hàng phải bằng văn bản (mặc dù có thể được chuyển đi bằng phương tiện điện tử), đủ chính xác để tránh bất cứ sự hiểu lầm nào, phải được duyệt chính thức, và đúng với hồ sơ tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm đã được chấp nhận.

Hồ sơ tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm

Hồ sơ tiêu chuẩn chất lượng phải có đủ các thông tin cần thiết cho việc dự thảo các hướng dẫn chi tiết về chế biến, đóng gói , kiểm tra chất lượng, cho phép xuất xưởng, điều kiện bảo quản và /hoặc gửi hàng. Hồ sơ cũng phải chỉ ra người đã được chỉ định hoặc được đào tạo để chịu trách nhiệm cho xuất xưởng lô sản phẩm. Hồ sơ phải được cập nhật liên tục nhưng vẫn phải đảm bảo việc truy lại được các phiên bản trước đó.

Tiêu chuẩn chất lượng

Trong quá trình xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, cần đặc biệt chú ý những đặc tính có thể ảnh hưởng tới hiệu quả, và độ an toàn của dược phẩm, như:

- Tính chính xác của liều điều trị hoặc đơn vị liều đóng gói: độ đồng nhất, độ đồng đều hàm lượng

- Sự phóng thích hoạt chất từ dạng bào chế: thời gian hoà tan, v.v.

- Độ ổn định dự tính, nếu cần thiết, dưới các điều kiện lão hoá cấp tốc, điều kiện bảo quản ban đầu, và hạn dùng của thuốc. Ngoài ra, quy cách đóng gói cũng phải phù hợp với yêu cầu thử nghiệm.

Tiêu chuẩn chất lượng có thể thay đổi theo quá trình phát triển sản phẩm. Tuy nhiên, những thay đổi phải được thực hiện theo một qui trình bằng văn bản được người có trách nhiệm phê duyệt và được ghi lại rõ ràng. Tiêu chuẩn chất lượng phải dựa trên các dữ liệu khoa học sẵn có, các kỹ thuật hiện tại, các qui định pháp luật và yêu cầu của dược điển.

Công thức gốc và hướng dẫn chế biến gốc.

Công thức gốc và hướng dẫn chế biến có thể thay đổi theo kinh nghiệm, nhưng phải cân nhắc các hậu quả có thể có đối với độ ổn định và trên hết, đối với tính tương đương sinh học giữa các lô thuốc thành phẩm. Các thay đổi phải được thực hiện theo một qui trình bằng văn bản, được người có thẩm quyền phê duyệt và được ghi lại một cách rõ ràng.

Đôi khi, không cần thiết phải xây dựng công thức gốc và các hướng dẫn chế biến, nhưng phải có các hướng dẫn và hồ sơ ghi chép bằng văn bản đầy đủ và rõ ràng cho tất cả các hoạt động sản xuất hoặc cung cấp thuốc. Các hồ sơ ghi chép là đặc biệt quan trọng đối với việc soạn thảo các bản cuối cùng của các tài liêu sẽ được sử dụng trong sản xuất thường quy.

Hướng dẫn đóng gói:

Số lượng đơn vị sản phẩm cần được đóng gói phải được xác định trước khi bắt đầu các thao tác đóng gói. Phải tính đến số lượng đơn vị sản phẩm cần thiết để tiến hành kiểm tra chất lượng và số lượng mẫu từ mỗi lô sản phẩm được sử dụng trong thử lâm sàng được lưu giữ làm mẫu đối chiếu cho các cuộc kiểm tra lại và các kiểm soát tiếp theo. Phải tiến hành việc đối chiếu so sánh ở cuối giai đoạn đóng gói và dán nhãn.

Hướng dẫn về dán nhãn.

Những thông tin cần thể hiện trên nhãn gồm có:

- Tên của người tài trợ

- Tuyên bố: “Chỉ sử dụng cho nghiên cứu lâm sàng”

- Số tham chiếu tới thử nghiệm

- Số lô sản phẩm

- Mã số nhận dạng bệnh nhân (Ghi chú: mã số nhận dạng bệnh nhân không nhất thiết phải được ghi trên nhãn tại cơ sở sản xuất, nhưng có thể ghi thêm vào ở giai đoạn sau).

- Điều kiện bảo quản

- Hạn sử dụng (tháng/năm) hoặc ngày kiểm nghiệm lại.

Những thông tin bổ sung phải được trình bày phù hợp với đơn đặt hàng (ví dụ hướng dẫn về liều dùng, thời gian điều trị, các cảnh báo chuẩn) . Khi cần thiết cho mục đích thử mù đôi, số lô có thể được cung cấp riêng. Phải lưu giữ một copy của mỗi loại nhãn trong hồ sơ đóng gói lô.

Hồ sơ chế biến và đóng gói lô

Hồ sơ chế biến và đóng gói lô phải được lưu giữ với đầy đủ chi tiết để thứ tự các hoạt động được truy tìm một cách chính xác. Hồ sơ phải có các nhận xét liên quan, làm tăng những hiểu biết hiện có về sản phẩm, cho phép cải tiến các hoạt động sản xuất, và đánh giá đúng về qui trình sử dụng.

Hệ thống đánh mã số (hoặc hệ thống ngẫu nhiên)

Phải xây dựng các qui trình cho việc đặt ra, phân phối, xử lý và lưu giữ bất kỳ mã số ngẫu nhiên nào được sử dụng trong đóng gói sản phẩm nghiên cứu. Phải sử dụng hệ thống mã số để nhận diện đúng sản phẩm “mù”. Mã số, cùng với danh sách ngẫu nhiên, phải cho phép xác định đúng sản phẩm, kể cả bất cứ sự truy tìm cần thiết nào đối với mã số và số lô sản phẩm, trước khi tiến hành sản xuất sản phẩm mù. Hệ thống mã số, trong tình trạng khẩn cấp, phải cho phép xác định một cách không chậm trễ đúng sản phẩm đang được mỗi đối tượng tham gia nghiên cứu sử dụng.

Read More