GMP Chế phẩm sinh học.21.3.Nhân sự

21.3 Nhân sự

21.3.1 Cơ sở sản xuất và nhân sự phải chịu sự quản lý của một người đã được huấn luyện về các kỹ thuật sử dụng trong sản xuất các sản phẩm sinh học. Người này có những kiến thức khoa học làm cơ sở cho quá trình sản xuất các sản phẩm sinh học. Nhân sự phải bao gồm các chuyên gia đã được huấn luyện thích hợp về các sản phẩm được sản xuất tại cơ sở.

21.3.2 Nhân viên làm việc trong khu vực sạch và vô trùng phải được lựa chọn cẩn thận, để đảm bảo họ chấp hành tốt các qui định trong thực hành sản xuất và không mắc bất kỳ một chứng bệnh nào hoặc điều kiện nào có thể ảnh hưởng xấu đến tính toàn vẹn của sản phẩm về mặt vi sinh vật hoặc ngược lại. Tiêu chuẩn cao về vệ sinh cá nhân và độ sạch là thiết yếu. Các nhân viên phải được hướng dẫn báo cáo bất kỳ điều kiện sức khỏe nào (như tiêu chảy, ho, cảm lạnh, nhiễm trùng da hoặc tóc, vết thương, sốt không rõ nguyên nhân) có thể thải ra một số lượng hoặc chủng loại bất thường của sinh vật vào môi trường làm việc. Phải qui định việc kiểm tra sức khoẻ cá nhân đối với các bệnh trên trước khi tuyển dụng và định kỳ sau đó. Nhân viên có bất kỳ một thay đổi nào về tình trạng sức khoẻ có thể ảnh hưởng xấu tới chất lượng sản phẩm phải được đưa ra khỏi khu vực sản xuất.

21.3.3 Chỉ một số lượng tối thiểu nhân viên cần thiết được có mặt trong khu vực sạch và vô trùng khi công việc đang được tiến hành. Cần cố gắng tối đa để tiến hành thanh tra, kiểm tra từ bên ngoài những khu vực này.

21.3.4 Trong ngày làm việc, nhân viên không được đi từ khu vực có vi sinh vật sống hoặc động vật được xử lý vào khu vực đang xử lý các sản phẩm khác hoặc sinh vật khác, trừ trường hợp đã thực hiện các biện pháp tẩy trùng, bao gồm cả việc thay đổi quần áo, giầy dép. Những nhân viên không liên quan đến quá trình sản xuất không được đi vào khu vực sản xuất, trừ khi thật cần thiết, và trong trường hợp này, họ phải được cung cấp quần áo bảo hộ vô trùng.

21.3.5 Những nhân viên tham gia vào quá trình sản xuất phải được tách riêng khỏi các nhân viên chịu trách nhiệm chăm sóc súc vật.

21.3.6 Phải đăng ký với cơ quan quản lý quốc gia tên và trình độ của những người chịu trách nhiệm thông qua hồ sơ chế biến lô.

21.3.7 Để đảm bảo sản xuất các sản phẩm với chất lượng cao, nhân viên phải được huấn luyện về Thực hành tốt sản xuất và Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm, trong các lĩnh vực thích hợp như vi khuẩn học, vi trùng học, hoá học, sinh học, y học, miễn dịch học và thuốc thú y.

21.3.8 Hồ sơ  huấn luyện phải được lưu giữ và phải thực hiện việc đánh giá định kỳ về hiệu quả của chương trình đào tạo.

21.3.9 Tất cả nhân viên tham gia vào sản xuất, bảo dưỡng, kiểm nghiệm và chăm sóc súc vật (và cả thanh tra viên) phải được tiêm phòng các vắc xin thích hợp, và nếu cần, phải thường xuyên được xét nghiệm xem có bị mắc lao tiến triển hay không. Ngoài việc tránh cho nhân viên tiếp xúc với các tác nhân nhiễm trùng, các chất độc và kháng nguyên tiềm ẩn cần thiết phải tránh cho lô sản xuất khỏi nguy cơ bị nhiễm bởi các chất trên.

21.3.10 Chỉ nhân viên đã được kiểm tra sức khoẻ thường xuyên mới được ra vào khu sản xuất vắc xin BCG. Trong trường hợp sản xuất các sinh phẩm dẫnmxuất từ máu người hoặc huyết tương, công nhân cần phải được tiêm vắc xin phòng bệnh viêm gan B.

Read More

GMP Chế phẩm sinh học.21.2.Nguyên tắc

21.2 Nguyên tắc

Việc sản xuất các sản phẩm sinh học phải được tiến hành phù hợp với các nguyên tắc cơ bản của GMP. Những điểm nêu trong hướng dẫn này phải được xem như là những yêu cầu bổ sung cho các qui định chung được nêu trong GMP, chúng có liên quan đặc biệt đến việc sản xuất, kiểm tra chất lượng các sản phẩm sinh học. Trong khi biên soạn hướng dẫn này, đã có xem xét thấu đáo đến nội dung dự thảo “Hướng dẫn về đảm bảo chất lượng các sản phẩm sinh học cho các cơ quan quản lý quốc gia”, bản cuối cùng của hướng dẫn này là phụ lục 2 của báo cáo thứ 42 của Ban chuyên gia WHO về tiêu chuẩn hóa sinh học.

Do cách thức sản xuất, kiểm tra chất lượng, và sử dụng các sản phẩm sinh học mang tính đặc thù, nên cần thiết phải có một số thận trọng đặc biệt. Không giống các dược phẩm truyền thống thường được sản xuất, kiểm tra chất lượng bằng các phương pháp hoá học, vật lý có tính lặp lại; các sản phẩm sinh học được sản xuất bằng các phương pháp có liên quan đến các tiến trình và nguyên liệu sinh học, như nuôi cấy tế bào, hoặc chiết xuất các chất từ cơ thể sống. Những quá trình này biểu hiện tính biến thiên vốn có, do vậy, các chủng loại và bản chất của sản phẩm phụ cũng biến đổi. Vì nguyên nhân này, trong quá trình sản xuất các sản phẩm sinh học, việc tuân thủ đầy đủ các nguyên tắc GMP là cần thiết cho tất cả các giai đoạn sản xuất, bắt đầu từ lúc hoạt chất được sản xuất.

Việc kiểm tra chất lượng các sản phẩm sinh học gần như luôn luôn gắn với các kỹ thuật sinh học có sự sai số lớn hơn nhiều so với các phương pháp hoá lý. Kiểm soát trong quá trình sản xuất đóng vai trò rất quan trọng vì một số khiếm khuyết có thể không phát hiện được thông qua các thử nghiệm trên thành phẩm. Hướng dẫn này không đưa ra các yêu cầu chi tiết đối với các loại sản phẩm sinh học cụ thể; cần chú ý tham khảo các hướng dẫn khác được WHO công bố, và đặc biệt là tài liệu “Yêu cầu đối với sản phẩm sinh học”, có nêu các yêu cầu đối với văc xin.

Read More

GMP Chế phẩm sinh học.21.1.Phạm vi điều chỉnh của hướng dẫn

21. Các chế phẩm sinh học

21.1 Phạm vi điều chỉnh của hướng dẫn

Hướng dẫn này nhằm bổ sung cho những hướng dẫn được nêu trong tài liệu Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP).

Các qui trình quản lý cần thiết để kiểm soát các sản phẩm sinh học phần lớn được xác định bằng nguồn gốc sản phẩm và phương pháp sản xuất. Trong phạm vi của hướng dẫn này, các quy trình sản xuất bao gồm:

- Nuôi cấy các chủng vi sinh vật và tế bào eukaryotic.

- Chiết xuất các chất từ mô sinh học, bao gồm cả người, động vật, và mô nuôi cấy (tác nhân kháng nguyên - allergens)

- Kỹ thuật (rADN) tái tổ hợp ADN

- Kỹ thuật lai tạo (hybridoma)

- Sự nhân giống vi sinh vật trong phôi hoặc động vật.

Các sản phẩm sinh học sản xuất theo các phương pháp này bao gồm kháng nguyên, kháng thể , vắc xin, hóc môn, cytokines, men, máu người toàn phần, và các dẫn suất của huyết tương, huyết thanh miễn dịch, globulin miễn dịch (bao gồm cả kháng thể đơn nhân), các sản phẩm của quá trình lên men (bao gồm các sản phẩm từ rDNA) và các chất chẩn đoán trong xét nghiệm sử dụng trong in vitro.

Read More

GMP Dược phẩm vô trùng.20.11.Hoàn thành sản phẩm vô trùng

20.11 Hoàn thành sản phẩm vô trùng

20.11.1 Các bao bì phải được hàn kín theo các phương pháp đã được thẩm định phù hợp. Phải kiểm tra các mẫu thử về tính nguyên vẹn theo các qui trình thích hợp.

20.11.2 Các bao bì được hàn kín trong chân không phải được lấy mẫu và thử nghiệm sau một khoảng thời gian thích hợp được xác định trước để đảm bảo vẫn duy trì được chân không.

20.11.3 Các bao bì đã được đóng các sản phẩm thuốc tiêm truyền phải được kiểm tra từng đơn vị một. Khi việc kiểm tra được thực hiện bằng mắt, cần được tiến hành trong điều kiện thích hợp, có kiểm soát về ánh sáng, và nền. Người thực hiện việc kiểm tra phải trải qua các kỳ kiểm tra thường xuyên về thị lực, với cả kính, nếu có đeo, và được phép nghỉ giải lao thường xuyên trong quá trình làm việc. Nếu các phương pháp kiểm tra khác được sử dụng, qui trình kiểm tra phải được thẩm định và hiệu năng của các thiết bị phải được kiểm tra định kỳ. Các kết quả kiểm tra phải được ghi lại.

Read More

GMP Dược phẩm vô trùng.20.10.Thiết bị máy móc

20.10 Thiết bị máy móc

20.10.1 Băng chuyền không được đi qua tường ngăn cách khu vực sạch cấp độ A hoặc B và một khu vực chế biến khác có cấp độ sạch thấp hơn trừ phi bản thân băng chuyền cũng được tiệt trùng liên tục (ví dụ trong đường ống tiệt trùng).

20.10.2 Khi có thể, thiết bị sử dụng trong chế biến sản phẩm vô trùng phải được lựa chọn sao cho chúng có thể được tiệt trùng hữu hiệu bằng hơi nước, bằng nhiệt khô hoặc các phương pháp khác.

20.10.3 Nếu có thể, các bộ phận phụ hoặc phụ tùng của thiết bị, phải được thiết kế, và lắp đặt sao cho các thao tác sử dụng, bảo dưỡng và sửa chữa được thực hiện bên ngoài khu vực sạch. Các thiết bị được tháo rời để bảo dưỡng phải được tiệt trùng lại sau khi đã hoàn chỉnh việc tái lắp đặt.

20.10.4 Khi việc bảo dưỡng thiết bị được tiến hành trong khu vực sạch, phải sử dụng các dụng cụ sạch, và khu vực sạch phải được làm vệ sinh, tẩy trùng lại, nếu thích hợp, trước khi quá trình sản xuất bắt đầu, nếu những tiêu chuẩn đòi hỏi về độ sạch và/hoặc sự vô trùng không được duy trì trong thời gian tiến hành bảo dưỡng.

20.10.5 Tất cả các thiết bị, bao gồm cả các thiết bị tiệt trùng, hệ thống lọc không khí và hệ thống xử lý nước, kể cả máy cất nước, đều phải được bảo dưỡng, thẩm định, và theo dõi theo kế hoạch định sẵn; việc chấp nhận cho sử dụng các hệ thống này sau khi bảo dưỡng phải được ghi hồ sơ.

20.10.6 Thiết bị xử lý và hệ thống phân phối nước phải được thiết kế, xây dựng và bảo dưỡng để đảm bảo nguồn nước đáng tin cậy và có chất lượng phù hợp. Hệ thống không được hoạt động vượt quá công suất thiết kế. Cần xem xét đưa một chương trình thử nghiệm vào hoạt động bảo dưỡng hệ thống nước. Nước dùng pha tiêm phải được sản xuất, bảo quản và phân phối sao cho tránh được sự phát triển của vi sinh vật, thí dụ bằng cách cho lưu thông liên tục ở nhiệt độ trên 70 độ C hoặc thấp hơn 4 độ C.

Read More

GMP Dược phẩm vô trùng.20.9.Nhà xưởng

20.9 Nhà xưởng

20.9.1 Nếu được nhà xưởng phải được thiết kế tránh sự ra vào không cần thiết của người giám sát hoặc nhân viên kiểm tra chất lượng. Khu vực sạch cấp độ B phải được thiết kế sao cho tất cả các thao tác có thể được quan sát từ bên ngoài.

20.9.2 Trong khu vực sạch, các bề mặt tiếp xúc đều phải trơn, nhẵn, không thấm và không bị rạn nứt nhằm giảm tối đa sự nhả hay tích tụ bụi bặm hoặc vi sinh vật, và cho phép sử dụng lặp đi lặp lại các chất tẩy rửa và sát trùng.

20.9.3 Để giảm sự tích tụ bụi bặm và để dễ vệ sinh, không được có các hốc không làm vệ sinh được và giảm tối đa các gờ, giá, tủ, trang thiết bị. Cửa phải được thiết kế cẩn thận để tránh có các khe kẽ không vệ sinh được, vì lý do này, không nên sử dụng cửa trượt.

20.9.4 Các khe hở của trần nhà phải được hàn kín để tránh sự nhiễm bẩn từ khoảng không phía trên.

20.9.5 Các đường ống và các trang bị khác phải được lắp đặt sao cho không tạo ra các hốc, khe, kẽ hở và các bề mặt khó làm vệ sinh.

20.9.6 Phải tránh việc đặt bồn rửa và cống thoát nước nếu có thể, phải tránh hoàn toàn trong khu vực sạch cấp độ A/B, nơi các thao tác vô trùng được tiến hành. Nếu được lắp đặt, chúng phải được thiết kế, lắp đặt và bảo dưỡng sao cho giảm được tối đa nguy cơ nhiễm vi sinh vật. Chúng phải được gắn ống si phông dễ làm vệ sinh và có nút gió để ngăn trào ngược. Mọi đường máng ở sàn phải hở, dễ làm vệ sinh và được nối với cống thoát nước bên ngoài khu vực sạch sao cho ngăn ngừa được sự xâm nhập của vi sinh vật.

20.9.7 Phòng thay trang phục phải được thiết kế như một chốt gió, và được sử dụng để tách riêng các giai đoạn khác nhau của quá trình thay đồ nhằm giảm tối đa sự nhiễm tiểu phân và vi sinh vật vào quần áo bảo hộ. Phòng thay đồ phải được cung cấp không khí đã qua lọc. Việc sử dụng các phòng thay trang phục riêng biệt khi đi vào và đi ra khỏi khu vực sạch đôi khi là cần thiết. Các phương tiện rửa tay chỉ được trang bị ở phòng thay trang phục, không được có trong khu vực chế biến vô trùng.

20.9.8 Các cửa của chốt gió phải không được mở đồng thời. Phải lắp đặt hệ thống khoá liên hoàn và hệ thống cảnh báo bằng âm thanh hoặc ánh sáng để tránh việc cùng lúc mở nhiều cửa của chốt gió.

20.9.9 Phải cung cấp không khí đã được lọc để duy trì áp suất dương và bảo đảm luồng không khí luôn hướng ra khu vực phụ cận có cấp độ sạch thấp hơn trong tất cả các điều kiện thao tác; khu vực phải được thổi gió hữu hiệu. Các phòng liền kề có cấp độ sạch khác nhau phải có sự chênh lệch áp suất khoảng 10-15 pascal (giá trị hướng dẫn). Phải đặc biệt chú ý bảo vệ các khu vực có nguy cơ cao nhất tức là môi trường tiếp xúc trực tiếp với các sản phẩm hở và các thành phần sạch. Những khuyến nghị khác nhau liên quan đến khí cấp, và chênh lệch áp suất có thể được thay đổi khi cần thiết để ngăn sự phát tán của các nguyên liệu như tác nhân gây bệnh, có độc tính cao, chất phóng xạ hoặc virut sống hoặc vi khuẩn. Việc khử nhiễm các trang thiết bị và xử lý không khí thải ra từ khu vực sạch là cần thiết đối với một số thao tác.

20.9.10 Phải chứng minh rằng cách thức không khí luân chuyển không có nguy cơ gây nhiễm cho sản phẩm; ví dụ, phải thận trọng để đảm bảo rằng các tiểu phân nhả ra từ người, từ thao tác hoặc từ máy móc không đi vào khu vực có nguy cơ cao đối với sản phẩm.

20.9.11 Phải có hệ thống báo động để chỉ ra tình trạng hư hỏng của hệ thống cung cấp khí. Cần gắn một chỉ thị thể hiện chênh lệch áp suất giữa các khu vực sạch khác nhau tại đó việc duy trì chênh lệch áp suất là quan trọng, áp suất chênh lệch phải được thường xuyên ghi lại.

20.9.12 Phải xem xét việc sử dụng các rào cản cơ học để hạn chế việc ra vào không cần thiết tại những khu vực đóng lọ có nguy cơ cao, ví dụ khu vực đóng lọ cấp độ sạch A.

Read More

GMP Dược phẩm vô trùng.20.8.Nhân sự

20.8 Nhân sự

20.8.1 Chỉ một số lượng tối thiểu nhân viên được có mặt trong khu vực sạch; điều này đặc biệt quan trọng khi đang tiến hành các thao tác vô trùng. Nếu được,việc thanh tra, và kiểm soát phải được tiến hành từ bên ngoài các khu vực này.
20.8.2 Tất cả nhân viên (kể cả những người làm vệ sinh và bảo dưỡng máy móc) làm việc trong khu vực sạch phải được đào tạo ban đầu và thường xuyên về các qui định liên quan đến việc sản xuất đúng đắn các sản phẩm vô trùng, bao gồm cả tiêu chuẩn vệ sinh và các kiến thức cơ bản về vi sinh vật. Các nhân viên bên ngoài chưa được đào tạo như vậy (vd: những nhân viên hợp đồng về xây dựng, bảo dưỡng) nếu cần phải vào các khu vực sạch, phải được hướng dẫn và giám sát một cách đặc biệt.

20.8.3 Các nhân viên vừa tham gia vào quá trình sản xuất các nguyên liệu có nguồn gốc động vật hoặc nuôi cấy các vi sinh vật khác với các nguyên liệu, vi sinh vật được sử dụng trong quá trình sản xuất hiện hành không được phép đi vào khu vực sản xuất sản phẩm vô trùng trừ khi đã trải qua quá trình loại nhiễm rất cẩn thận.
20.8.4 Các tiêu chuẩn cao về vệ sinh cá nhân và cấp độ sạch là thiết yếu, và các nhân viên tham gia quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng phải được hướng dẫn để báo cáo về bất cứ điều kiện sức khoẻ nào, có thể dẫn đến việc thải ra một số lượng hoặc chủng loại bất thường các chất gây nhiễm; phải định kỳ tiến hành kiểm tra sức khoẻ để phát hiện các bệnh nầy. Các biện pháp đối với những người có thể đưa các vi sinh vật nguy hiểm vào sản phẩm phải do người có thẩm quyền quyết định.
20.8.5 Quần áo bên ngoài không được đưa vào khu vực sạch, các nhân viên đi vào khu vực thay trang phục phải mặc sẵn quần áo bảo hộ lao động theo quy định. Việc thay trang phục và tắm rửa phải theo một qui trình bằng văn bản nhằm hạn chế tối đa sự nhiễm của quần áo mặc trong khu vực sạch, hoặc việc mang các chất gây nhiễm vào khu vực sạch.

20.8.6 Không được mang đồng hồ đeo tay, đồ trang sức trong khu vực sạch, và các mỹ phẩm có thể tạo ra tiểu phân cũng không được sử dụng.
20.8.7 Trang phục và chất lượng trang phục phải phù hợp với quá trình sản xuất và cấp độ sạch của khu vực làm việc. Trang phục phải được mặc theo cách thức nhằm bảo vệ sản phẩm khỏi sự ô nhiễm. Đối với mỗi cấp độ sạch, trang phục được yêu cầu như sau:
Cấp độ D: Tóc và, nếu thích hợp, râu, ria phải được che kín. Phải mặc quần áo bảo hộ và giầy hoặc bao giầy thích hợp. Phải có các biện pháp thích hợp để tránh bất kỳ sự gây nhiễm nào từ bên ngoài vào khu vực sạch.
Cấp độ C: Tóc và, nếu thích hợp, râu, ria phải được che kín. Nhân viên phải mang trang phục liền hay quần áo rời, khít ở cổ tay và cổ áo cao, và giầy hoặc bao giầy thích hợp. Quần áo phải thực sự không thải ra các sợi hoặc tiểu phân.
Cấp độ A/B: Mũ trùm đầu phải che kín toàn bộ tóc và nếu có thể cả râu và ria. Nhân viên phải mang trang phục liền hay quần áo rời, khít ở cổ tay và cổ áo cao. Mũ trùm đầu phải được lồng vào trong cổ áo. Phải mang khẩu trang để tránh thải, nhả ra các hạt. Phải mang găng tay bằng cao su hoặc nhựa thích hợp, không có bột, được tiệt trùng và ủng đã tiệt trùng hoặc sát khuẩn. ống quần phải được lồng vào trong ủng và cổ tay áo lồng vào trong găng tay. Quần áo bảo hộ phải thực sự không được thải, nhả ra sợi hoặc tiểu phân và phải giữ lại các tiểu phân nhả ra từ cơ thể.
20.8.8 Quần áo mặc bên ngoài không được đưa vào phòng thay đồ dẫn tới khu vực sạch cấp độ B và C. Đối với tất cả các công nhân làm việc trong khu vực sạch cấp độ A/B, trang phục bảo hộ sạch, đã tiệt trùng hoặc được vệ sinh đầy đủ phải có sẵn trong mỗi buổi làm việc, hoặc ít nhất là một lần mỗi ngày nếu kết quả theo dõi cho phép điều đó. Găng tay phải được khử trùng thường xuyên trong quá trình thao tác. Găng tay và khẩu trang phải được thay đổi ít nhất là mỗi buổi làm việc. Có thể cần thiết phải sử dụng quần áo mặc một lần rồi bỏ.
20.8.9 Quần áo sử dụng trong khu vực sạch phải được giặt hoặc làm sạch sao cho quá trình này không đưa thêm vào quần áo các chất gây nhiễm có thể sẽ được nhả ra sau đó. Cần có các phương tiện giặt ủi riêng cho các quần áo loại này. Nếu sợi quần áo bị làm hỏng bởi quá trình giặt hoặc tiệt trùng không thích hợp, có thể làm tăng nguy cơ thải ra các tiểu phân. Các thao tác giặt, tiệt trùng phải theo đúng qui trình thao tác chuẩn.

Read More